可恢复80%头发生长！创新疗法如何改写这类脱发的治疗格局？

编者按：斑秃是一种自身免疫性疾病，是全球发病率第二高的脱发类型。目前，全球约有3000多万斑秃患者，其典型临床特征为局部或全身性脱发，这些症状往往给患者，尤其是青少年群体的生活带来极大困扰。20世纪50年代，科学界首次提出斑秃的自身免疫机制理论，并将糖皮质激素引入临床治疗，随后免疫抑制剂也逐渐成为斑秃的治疗选择。然而，传统斑秃疗法面临复发率高和靶向性不足的困境，这一瓶颈直到JAK抑制剂的应用才得以改变：2022年6月，FDA批准首款系统性斑秃疗法——口服JAK1/2抑制剂baricitinib；次年6月，JAK3/TEC抑制剂ritlecitinib获批，该疗法是FDA批准的首款用于治疗青少年的斑秃疗法；2024年7月，FDA批准又一款JAK1/2抑制剂deuruxolitinib，用于成人中重度斑秃的治疗。这些突破性疗法的问世显著丰富了斑秃的临床选择。如今，JAK抑制剂已成为治疗斑秃的经典靶点，与此同时更多创新靶点持续涌现，更多元化的分子管线也在临床开发中，未来有望为斑秃患者群体带来更多治疗选择。这些进展的背后，凝聚着科学家们、医药企业和创新药生态圈的智慧与汗水。长久以来，药明康德也一直在支持各类自身免疫性疾病靶向疗法的开发，用“一体化、端到端”的CRDMO服务持续赋能，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。在ritlecitinib获批两周年之际，本文将带领读者一同回顾这款疗法的研发历程，以及斑秃疗法的创新之旅。

图片来源：123RF

作为一款突破性疗法，早在其正式获批之前，ritlecitinib就已经在临床试验中改变了众多斑秃患者的生活。玛丽亚·斯特拉特纳（Maria Strattner）就是其中一位受益者——在13岁时，她的斑秃症状在短短两周内急剧恶化，甚至失去了包括睫毛和眉毛在内的所有毛发。这一度让她的生活陷入低谷，但她和母亲并未放弃希望。她们最终在耶鲁大学了解到ritlecitinib的临床试验，并于2020年参与其中。令人振奋的是，使用ritlecitinib仅仅几个月后，玛丽亚的头发就开始重新生长，她的生活重回正轨。

如今，ritlecitinib已在美国、欧盟、中国、日本等全球多个国家和地区获批上市，为数以万计的斑秃患儿及其亲属带来新的希望。

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从炎症疾病到斑秃治疗的跨领域突破

在医学领域，斑秃一直是个棘手的难题。斑秃是一种自身免疫性疾病，免疫系统会错误地将毛囊当作敌人进行攻击，导致局部或广泛的脱发。在过去很长一段时间里，医学界始终没有找到有效的系统性治疗方案，直到JAK抑制剂出现，才为斑秃的治疗带来了新的希望。

2014年，时任耶鲁大学医学院皮肤病学助理教授的布雷特·金（Brett A. King）博士接诊了一位同时患有严重银屑病和普遍性脱发的年轻患者，这个身患两种自身免疫性疾病的棘手病例引起了他的思考：既然这两种疾病都源于免疫系统对正常组织的错误攻击，它们是否存在共同的致病机制？而此前一项研究发现为他带来了启发：彼时已获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎（同为自身免疫性疾病）的JAK抑制剂tofacitinib，在动物实验中成功让斑秃小鼠重新长出了毛发！

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从机制上看，JAK-STAT信号通路是细胞内多条促炎信号的共同枢纽。白介素（ILs）、干扰素（IFNs）等细胞因子都需要借助该通路完成从细胞膜到胞内的信号传递，进而参与自身免疫性疾病与炎症性疾病的病理过程。因此，靶向JAK-STAT通路、抑制JAK激酶活性，已成为治疗此类疾病的重要策略。

当时，虽然JAK抑制剂在类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）等疾病领域已展现出显著疗效，但其在斑秃治疗中的临床应用仍属空白。机制研究发现，这类药物可通过干扰促炎性细胞信号通路，抑制免疫系统对毛囊的异常攻击，从而促进毛发再生。King博士敏锐地联想到，既然tofacitinib在动物实验中已经显示出促进毛发再生的潜力，如果将它应用于斑秃的临床治疗，是不是也会有意外收获呢？

治疗结果超出所有人预期：那位年轻患者不仅银屑病症状得到显著改善，更在短期内就观察到了毛发再生现象——治疗仅两个月后，患者曾7年“寸草不生”的头皮上开始萌生小绒毛。当加大剂量并持续用药三个月时，患者的眉毛、睫毛、胡须和腋毛也都全部重新生长。至治疗第8个月时，患者的头发已与常人无异。值得一提的是，整个治疗过程未引发患者任何不适反应，安全性表现优异。

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这一成功案例促使King博士及其团队系统性地开展JAK抑制剂治疗斑秃的临床研究，从经典JAK抑制剂药物tofacitinib和ruxolitinib的口服及外用制剂着手，逐步验证了这类药物在斑秃治疗中的临床价值。

然而，随着研究的深入，研究人员发现，这些经典JAK抑制剂在斑秃治疗领域虽然有效，但存在需要大剂量长期使用、停药易复发等问题。这一现状促使研究人员寻求更优解决方案。转机出现在2018年——礼来和Incyte公司联合开发的JAK1/2抑制剂baricitinib被FDA的批准用于治疗类风湿性关节炎。这款药物在安全性和有效性方面展现出显著优势，因此King博士团队迅速将其纳入斑秃治疗研究，评估其作为经典JAK抑制剂替代方案的潜力。

研究结果远超预期：在King博士主导的两项纳入约1200名严重斑秃患者的大型临床试验中，每日仅4 mg剂量的baricitinib治疗就使三分之一患者实现了80%以上的头发再生！基于突破性的临床成果，baricitinib于2022年6月获得FDA用于治疗严重斑秃成人患者，成为FDA批准的首个用于治疗斑秃的系统性疗法。

为青少年患者打造的斑秃药物

尽管baricitinib的问世为斑秃患者提供了新的治疗选择，但未成年患者群体仍面临巨大的未满足临床需求。青少年时期是人生发展的关键阶段，斑秃的突发可能会对这些患者及其家庭造成深远影响。一些孩子会出现社交回避行为，减少社会交往甚至中断学业，伴随而来的严重焦虑和抑郁症状更是常见的精神共病。King博士长期投身于斑秃的临床治疗工作，在与众多斑秃少年患者的接触中，他深切体会到这类患者对有效疗法的迫切需求。因此，当辉瑞（Pfizer）就新型JAK3/TEC双激酶抑制剂ritlecitinib寻求临床试验合作时，King博士欣然接受了合作邀请，并在研究方案中特别纳入100余名青少年患者，以期填补这一特殊人群的治疗空白。

Ritlecitinib作为一款新型双激酶抑制剂，可选择性抑制JAK3及TEC激酶家族。相较于JAK的另外两种亚型（即JAK1/JAK2），ritlecitinib对JAK3表现出了高选择性，这源于其与JAK3中Cys-909残基的不可逆共价结合——该位点在其他JAK亚型中均被丝氨酸残基取代。值得注意的是，由于TEC激酶家族在JAK3的Cys-909等效位置同样含有半胱氨酸残基，使得ritlecitinib也可同步抑制该家族激酶。除双靶点抑制特性外，ritlecitinib在全激酶组范围内也展现出高度选择性，为其临床安全性提供了理论基础。

▲Ritlecitinib分子结构式（图片来源：PubChem）

为验证该药物在斑秃患者（尤其是青少年群体）中的安全性与疗效，King博士牵头开展了一项覆盖18个国家的关键性2b/3期临床试验。该研究共招募600余名成年患者（≥18岁）及100余名青少年患者（12-17岁），所有受试者头发脱落程度均≥50%。数据显示，治疗6个月时，约23%的患者的头发覆盖率≥80%（安慰剂组仅1.6%），且达标患者比例随用药时间持续增加。更重要的是，该药物在成人与青少年患者中展现出一致的疗效与良好耐受性。基于这一结果，FDA于2023年6月ritlecitinib上市，用于治疗12岁以上严重斑秃患者——这也是FDA首次批准用于重度斑秃青少年（12+）患者的治疗药物。

目前，辉瑞正持续拓展ritlecitinib的临床适应症。除斑秃外，针对中重度溃疡性结肠炎、克罗恩病、白癜风、类风湿关节炎等炎症性疾病的相关临床试验已陆续开展。

未来可期：更多创新疗法蓄势待发

在ritlecitinib获批之后，King博士在采访中曾表示：期待未来有更多药物获批用于斑秃治疗。如今，这一期待正逐步成为现实。从全球研发态势来看，斑秃治疗领域正迎来快速发展期。根据公开信息，目前全球约有70款在研新药处于不同开发阶段，其中多款已进入临床试验。这些在研药物的作用靶点也呈现出多元化趋势：除JAK靶点外，针对S1PR家族、OX40、LILRA4等创新靶点的探索，正在不断拓展临床治疗选择。

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多款创新药物已取得重要临床进展。其中，OX40单抗IMG-007在重度斑秃患者的2a期试验中展现出剂量依赖性的持续疗效，高剂量组患者在治疗24周后脱发严重程度评分（SALT）平均降低14.3%，至36周时进一步降低至21.7%，且未观察到疗效平台期。该药物的安全性表现同样令人鼓舞，未报告严重不良事件。

与此同时，LILRA4单抗daxdilimab已完成2期试验，OX40L单抗amlitelimab和调节性T细胞（Treg）调控剂rezpegaldesleukin也已完成2期临床患者招募。此外，靶向IL-7Rα的bempikibart于今年4月获得FDA快速通道资格，用于治疗斑秃。目前该疗法针对斑秃的2期临床研究正在进行中。这些针对不同靶点的创新疗法不仅丰富了治疗选择，也为深入理解斑秃的发病机制提供了新的研究方向。

已获批的JAK抑制剂也在拓展新的治疗领域。艾伯维（AbbVie）的JAK1抑制剂upadacitinib正在开展斑秃3期研究，而baricitinib在青少年严重斑秃患者中显示出显著疗效——3期试验数据显示，超过20%的受试者实现了90%以上的头发再生率。若该药物能进一步获批用于青少年患者群体，有望成为斑秃治疗领域的又一重要里程碑。

当前，斑秃药物研发领域已取得显著进展，这些研发突破的背后，离不开医药产业链各环节的协同创新。作为全球医药创新的赋能者，药明康德多年来凭借独特的一体化、端到端的CRDMO模式，为全球创新合作伙伴提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的全流程服务，并在自身免疫性疾病靶向疗法治疗领域助力多款新药的研发。我们相信，随着全球科研力量的持续投入和创新技术的不断突破，更多安全有效的创新疗法将为全球斑秃患者带来更加丰富的治疗选择。

参考资料（可上下滑动查看）

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