Adv Sci丨周颖/陈亮/单革团队揭示细胞外囊泡来源lncRNA促进卵巢癌铂耐药的新机制

高级别浆液性卵巢癌 （ High-grade serous ovarian cancer, HGSOC ） 是致死率最高的妇科恶性肿瘤 。 HGSOC 早期发病隐匿，约 70% 的患者确诊时已进入晚期，给治疗带来巨大挑战。目前，晚期卵巢癌的标准治疗方案为肿瘤减灭术联合以铂类药物为基础的化疗，随后进行维持治疗。尽管多数患者经规范治疗后病情可得到缓解，但由于铂类药物耐药等原因，大部分患者仍会出现复发。对于复发患者，若初次治疗时对铂类药物敏感，仍可继续使用含铂化疗方案。然而，一旦出现铂耐药，后续治疗选择将极为有限，患者预后极差。因此，以铂类药物为基础的联合化疗仍是改善卵巢癌患者预后的基石。 深入解析卵巢癌耐药机制，并筛选鉴定关键诊疗分子标志物，不仅对改善患者预后具有重要临床意义，还将为新型靶向药物的开发提供理论依据。

小细胞外囊泡 （ small extracellular vesicle, sEV ） 是细胞间通讯的重要媒介 ，来源于几乎所有的细胞 。 s EV 可携带诸如非编码 R NA 在内的 物质 介导细胞 - 细胞通讯， 调控受体细胞表型 ，参与肿瘤微环境的塑造。本研究团队 既往研究 揭示了 长链非编码 RNA PLADE 可经由卵巢癌腹水外泌体传递，通过 促进 HNRNPD 蛋白的泛素化降解诱导 R-loop 形成以降低基因组稳定性 ，进而促进 HGSOC 对顺铂的敏感性 （ BioArt MED : ） 。 然而， 关于 包括 lncRNA 在内的非编码 R NA 在 HGSOC 铂耐药中的功能和机制 的研究 依然 较少，临床上仍需解析 HGSOC 调控顺铂耐药的深层机制， 以 寻找新的逆转卵巢癌铂耐药的靶点 和治疗策略 。

近日，中国科学技术大学附属第一医院 周颖 主任医师 / 研究员 、中国科学技术大学生命科学与医学部 陈亮 研究员和 单革 教授团队在 Advanced Science 杂志在线发表题为 Tumor Small Extracellular Vesicle-Transmitted LncRNA CATED Promotes Platinum-Resistance in High-Grade Serous Ovarian Cancer 的合作研究论文，揭示了HGSOC肿瘤组织来源的小细胞外囊泡传递的lncRNA CATED与解旋酶DHX36互作，并通过SUMO化修饰促进DHX36的表达水平，进而增强下游靶标RAP1A mRNA翻译，激活MAPK通路并促进铂耐药。靶向CATED的ASO药物则在体内外有效逆转了HGSOC的耐药性，为逆转耐药提供了新的思路。

研究团队通过对 HGSOC 患者肿瘤组织 来源 sEV 的 RNA 测序分析，发现 lncRNA CATED 在铂类耐药患者的肿瘤 组织 及 相应的 sEV 中显著高表达，且 低水平 C ATED 与患者良好预后显著相关。功能实验证实， CATED 在体内外 可通过促进细胞增殖、抑制凋亡增强卵巢癌细胞对 顺铂 的耐药性，且这一效应可通过 sEVs 在细胞间传递，并在小鼠模型中重现。

机制 上 ， CATED 直接结合 RNA 解旋酶 DHX36 ，并通过招募 SUMO E3 连接酶 PIAS1 ，促使 DHX36 在 K105 位点发生 SUMO 化修饰 。 SUMO 化修饰是一种类似于泛素化修饰的蛋白翻译后修饰， SUMO 蛋白 能够与目标蛋白 的特定位点的赖氨酸直接共价结合 以完成修饰 ， 受到这一 修饰的 蛋白质则 稳定性 提 高 。研究人员发现 CATED 对 DHX36 的 SUMO 化修饰 增强 了 D HX36 蛋白的 稳定性。 此前有报道表明 DHX36 可以与 靶标 m RNA 5 ’ UTR 区域的 G4 结构结合进而发挥解旋作用，最终促使 m RNA 的翻译增加而上调 靶标 蛋白表达量 。 该研究通过 RIP-seq 分析发现 RAP1A 是 DHX36 潜在的下游调控靶标， 并 证实 DHX36 通过结合 G4 结构 进一步促进下游 RAP1A mRNA 的翻译，最终激活 MAPK 信号通路驱动铂类耐药。

研究团队 继续 利用 靶向 C ATED 的 反义寡核苷酸 （ Antisense oligonucleotide , ASO ）在小鼠体内 敲低 CATED ，成功逆转 sEV 传递的铂耐药表型，证实 了 靶向 CATED-DHX36-RAP1A -MAPK 轴可成为改善 HGSOC 化疗效果新策略 的潜力 。

综上所述， 该研究为 肿瘤微环境下 lncRNA-RBP 互作与调控的机制提供了新的见解， 从 s EV 传递 lnc RNA 的角度 部分揭示了卵巢癌肿瘤微环境的复杂调控网络 。 此外，该研究证实了 靶向 C ATED -DHX36-RAP1A -MAPK 轴 能够有效逆转 H GSOC 的铂耐药， 也为 H GSOC 的治疗 提供了重要的理论依据和潜在的干预靶点 。

中国科学技术大学附属第一医院妇产科 刘益 博士为该研究的第一作者，中国科学技术大学附属第一医院妇产科周颖主任医师 / 研究员 、 中国科学技术大学生命科学与医学部陈亮研究员、单革教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505963

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。