重磅！自闭症的发生原因终于找到了？或终结“无药可治”的窘境

　　VOL 3459

　　自闭症的成因，像一个装有无数把锁的房间，每一把锁（基因变异）都各不相同，让几十年来苦苦探索的科学家们始终找不到一把能打开所有锁的“万能钥匙”。

　　这也让无数家庭在寻求答案时，感到困惑与无力：

　　为什么类似的表现，背后的遗传机制可能大不一样？为什么对别的孩子有用的方法，到了我这就没啥效果？

　　但现在，情况似乎正在起变化。

　　日本神户大学内匠透（Toru Takumi）教授领导的一个研究团队，没有继续去发现更多自闭症相关的基因变异，而是构建了一种“培养皿中的自闭症模型”，试图搞清楚已知的高自闭症风险的基因变异背后的自闭症发生机制。

　　最近，他们宣布，找到了一种自闭症的共同发生机制。

　　本研究的负责人，神户大学神经科学家内匠透（Takumi Toru）

　　文 | 谭万能

　　图 | kobe-u.ac.jp

　　找到了自闭症共同的“幕后黑手”？

　　自闭症的发生跟遗传因素密切相关，这是科学界公认的结论。

　　迄今为止已经发现的上千种跟自闭症相关的风险基因，但各类风险基因的功能各异，究竟哪种细胞是导致自闭症表型的“罪魁祸首”？哪条细胞内信号通路可以作为药物靶点？这些问题至今没有明确的统一答案。

　　2025年6月12日，《细胞》（Cell）旗下的《细胞基因组学》(Cell Genomics) 杂志发表了内匠团队的研究成果，部分回答了这个问题。

　　他们发现，无论具体的基因突变是什么，这些自闭症模型的细胞都在与“蛋白质合成”相关的信号通路上表现出共同的异常。

　　更具体一点，他们找到了一个关键基因：Upf3b。该基因在所有自闭症细胞模型中，其表达都普遍下降。

　　该图展示了不同细胞类型（粉色、黄色、绿色、蓝色）中蛋白质翻译相关基因的表达情况。暖色（红色系）表示表达增加，冷色（蓝色系）表示减少。在神经元（蓝色）中，可以观察到Upf3b基因的表达特异性减少（粗红框所示）

　　Upf3b 是干什么的呢？它是细胞“质量控制系统”（NMD机制）里的一名关键“质检员”。这个系统专门负责识别并销毁那些有问题的“生产指令”（即错误的信使RNA），防止工厂根据这些坏指令，制造出有害或残次的产品（即错误的蛋白质）。

　　简单来说，当“质检员”Upf3b数量减少时，“质检系统”就会掉链子，导致错误的蛋白质被放行生产。而蛋白质的生产，对神经元的正常连接和交流至关重要。

　　内匠团队同时发现，这一现象仅在神经元中出现，他们认为这可能表明，在自闭症患者的大脑中，可能存在一种神经元特异性的、抑制异常蛋白质生成的“质量控制”系统功能失常。

　　这些发现，强有力地指向了一个惊人结论：

　　无论最初的基因“图纸”如何不同，许多自闭症的病理过程，可能都汇聚到了同一个环节——发育中神经元的“蛋白质工厂”出现了功能障碍。

　　把自闭症放进培养皿

　　为了能对导致自闭症的不同基因突变在同一个模型下进行研究，内匠透团队花了12年时间把“自闭症放进培养皿”（Autism in a dish）。

　　虽然在医学研究中，科学家们经常使用“模型”来模拟疾病发展。

　　但在过去的自闭症研究中，使用动物模型的研究更多。而让研究基因变化如何影响细胞的形态和功能成为可能的细胞模型则较少。

　　内匠透在神户大学发布的新闻通稿中表示：

　　“目前我们缺乏一种标准化的生物学模型，来系统研究与自闭症相关的多种突变。这让我们很难判断这些突变之间是否存在共同影响，或者它们只作用于特定细胞类型。”

　　为了解决这个问题，内匠教授带领团队自12年前开始，结合传统的胚胎干细胞操作技术和当时新兴的CRISPR基因编辑技术，开发出一种高效的干细胞基因改造方法——你可以把它想象成一把超高精度的“基因剪刀”，能在大段DNA上进行精确的删除或重复。

　　他们利用这项“下一代染色体工程”的技术，在小鼠的“万能细胞”（胚胎干细胞）上，成功模拟了与人类自闭症相关的各类DNA片段缺失或多余（即“拷贝数变异”），并成功构建出包含63种典型自闭症相关基因变异的小鼠胚胎干细胞系，成为全球独一无二的自闭症模型“细胞银行”。

　　与自闭症相关的拷贝数变异（红色部分）在人类染色体上的分布情况

　　这就像拥有了一个标准化的“实验工厂”。科学家终于可以在一个统一的平台上，清晰地观察不同“基因蓝图”的变化，会如何影响大脑的发育。

　　利用这一模型，他们将一个对照组和 12 种携带不同基因组突变的 ES 细胞系分化为神经谱系细胞，并利用单细胞 RNA 测序技术，逐一分析了每个细胞的基因表达谱。

　　最终他们发现了前述的自闭症可能发生机制：

　　“神经元特异性的异常蛋白质生成抑制机制功能下降”与自闭症表型之间的关联。

　　不止是自闭症，还能研究其他精神疾病

　　那么，找到这个共同的“病根”，究竟意味着什么？

　　“导致自闭症的基因突变，常常使神经元丧失清除形态异常蛋白质的能力。”内匠认为，这一点尤其值得关注。

　　因为在神经元的特定位置（如突触）进行蛋白质的‘局部生产’是其独有的功能。

　　如果这些局部生产的蛋白质缺乏有效的质量控制，很可能就是导致神经元功能缺陷的根本原因之一。

　　这意味着，我们或许不再需要为数百种不同的基因变异，去研发数百种不同的药物。

　　未来，一种针对这一“翻译脆弱性”的干预策略，可能对更广泛的自闭症患者群体有效。这为自闭症的早期干预和药物研发，提供了一个全新的、极具潜力的共同靶点。

　　内匠也认为，团队的这项成果将成为整个科学界研究自闭症和寻找药物靶点的宝贵资源。

　　目前，该资源库已向其他研究人员开放，并且可以灵活地与各种实验室技术结合，或针对其他研究目标进行调整。

　　项目资源库：https://www.med.kobe-u.ac.jp/asddb/

　　同时为了进一步验证模型有效性，研究团队还利用这些干细胞模型，成功培育出了携带特定基因变异、并表现出社交缺陷等核心行为特征的小鼠模型，证明了这套“基因模型库”的有效性。

　　值得一提的是，这63种基因突变不仅与自闭症有关，也被发现与精神分裂症、躁郁症等神经精神疾病有关。

　　内匠表示，“这个细胞库或许对这些疾病的研究同样大有裨益。”

　　参考资料：

　　1.Nomura J, Zuko A, Kishimoto K, et al. ESC models of autism with copy-number variations reveal cell-type-specific translational vulnerability.Cell Genom. 2025;5(6):100877. doi:10.1016/j.xgen.2025.100877

　　2.Autism in adish.

　　https://www.kobe-u.ac.jp/en/news/article/20250612-66714/

　　3.世界唯一の自閉症細胞モデルのコレクション.

　　https://www.kobe-u.ac.jp/ja/news/article/20250612-66714/

　　4. CNV database for Autism Research.

　　https://www.med.kobe-u.ac.jp/asddb/

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