上海
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院 - 上海市肿瘤研究所罗晓莹研究员团队在Advanced Science发表题为EGFR TKIs-Induced DPP4 Drives Metabolic Reprogramming of Drug-TolerantPersisterCells in LungCancer的研究论文，系统阐明了二肽基肽酶4（ DPP4 ）通过调控代谢重编程介导肺癌耐受持续细胞（ drug-tolerant persister cells, DTP cells ）逃逸EGFR酪氨酸激酶抑制剂（ EGFR-TKIs ）杀伤的分子机制。
EGFR 突变作为非小细胞肺癌（ NSCLC ）的关键驱动突变，使 EGFR-TKIs 成为临床靶向治疗的核心策略。然而， EGFR-TKIs 治疗早期出现的 DTP 细胞虽未获得经典耐药突变，却可通过代谢适应性变化逃避药物杀伤，成为肿瘤复发的重要根源。
核心发现 ：
代谢表型转换：
研究团队通过 肺癌病人 EGFR-TKIs 治疗 后残留病灶样本的单细胞测序结果和 DTP 细胞模型的转录组测序结果中 发现，与亲代肿瘤细胞依赖的 Warburg 效应（糖酵解主导）不同， DTP 细胞显著增强线粒体氧化磷酸化（ OXPHOS ）活性，其能量代谢重塑与肉碱棕榈酰转移酶 1A （ CPT1A ）介导的脂肪酸 β- 氧化（ FAO ）通路激活密切相关。
DPP4-Nrf2 抗氧化 应激 轴：
团队 发现 DTP 细胞中 DPP4 表达显著上调，进而激活 Nrf2 信号通路，降低 EGFR-TKIs 诱导的活性氧（ ROS ）累积。该机制不仅通过调控细胞周期检查点（ G1 期阻滞）促进细胞存活，同时维持线粒体膜电位，保障 FAO 与 OXPHOS 的协同进行。
转化医学价值：
团队进一步利用临床批准的 DPP4 抑制剂西格列汀（ Sitagliptin ）进行干预，证实其可显著抑制 DTP 细胞的 FAO 能力并增强 EGFR-TKIs 的杀伤效果且微小残留病灶（ MRD ）组织病理学评分显著改善。 此外在小鼠复发模型中，西格列汀 联合 EGFR-TKI 治疗组 延缓了肺癌的复发。
临床意义与展望 ：
本研究提出 DPP4 作为清除 DTP 细胞的潜在靶点，其抑制剂西格列汀（已获 FDA 批准用于糖尿病治疗）具有优异的药物安全性，为延缓 EGFR-TKIs 获得性耐药及预防肺癌复发提供了 “ 老药新用 ” 的快速转化路径。
机制示意图
该研究由上海市肿瘤研究所张源洲研究实习员、仁济医院张潇君硕士研究生、复旦大学附属中山医院杨旭鹏博士及上海市胸科医院陈醒狮博士作为共同第一作者完成，通讯作者为罗晓莹研究员和刘蕊副研究员。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202506950
制版人：十一
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