Cancer Discovery丨徐瑞华、王峰团队：三联CAP新方案破译实体瘤免疫微环境重塑难题

免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）的突破性进展为肿瘤治疗带来革命性改变，但其在实体瘤中的疗效仍面临瓶颈。尤其是消化道肿瘤，基本都是冷肿瘤，免疫治疗单药有效率低，这与其独特的免疫抑制性微环境密切相关，亟需通过联合治疗策略提高疗效。 徐瑞华、王峰教授 团队前期长期致力于逆转消化道肿瘤免疫治疗耐药的探索，前期研究提示抗血管治疗与 PD-1 抗体联用可部分改善晚期 pMMR /MSS 肠癌患者疗效（客观应答率从免疫治疗单药的 2% 左右提升至 15.2% ），但仍未突破实体瘤免疫治疗瓶颈【1】。

表观遗传调控异常在肿瘤发生发展以及免疫调节中起着重要作用。研究发现 HDACi 具有增强肿瘤细胞免疫原性，改善效应免疫细胞功能等作用，为突破免疫治疗耐药提供了新思路。在血液系统肿瘤患者中， HDACi 与 PD-1 抗体的联合使用也表现出良好的疗效。然而，这一联合方案在多种实体瘤中的尝试却一直以失败告终，提示表观遗传调控与实体瘤微环境存在复杂的交互作用，亟待进一步探索。

近日， 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授团队 在Cancer Discovery发表了题为 Vascular Normalization Augments the Anti-tumor Efficacy of Combined HDAC Inhibitor with Immunotherapy in Solid Tumors （ 血管正常化增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫治疗在实体瘤中的抗肿瘤效应 ” 的突破性研究 ）的文章。该研究系统阐明了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ HDACi ）联合抗血管药物与免疫检查点抑制剂的协同作用机制，创新性提出“CAP三联方案”（ HDACi + 抗血管药物 +PD-1 抗体），为免疫治疗不敏感的实体瘤提供了潜在的耐药逆转新策略。

研究团队利用结直肠癌基因工程小鼠模型 iKAP 等临床前模型，结合 ATACseq ， scRNAseq 等高通量测序，发现， HDACi 能通过增加靶基因组蛋白乙酰化水平，开放转录的方式，促进 CD8+ T 细胞的颗粒酶 B 、干扰素 -γ 等杀伤性分子的表达，体外促进其对肿瘤细胞的杀伤功能。然而，体内研究却发现 HDACi 与 PD-1 抗体之间没有明显的协同效应。进一步的机制探索发现， HDACi 同时上调了肿瘤相关巨噬细胞中血管内皮生长因子 A （ VEGFA ）的转录，导致肿瘤微环境中大量异常血管生成，这些异常血管壁结构不完整、渗漏性强、血流灌注差，空间分析提示杀伤性 CD8+ T 细胞仅能浸润到肿瘤的边缘，无法进入肿瘤核心发挥效应。联合抗血管生成治疗之后， HDACi 的 “ 异常血管生成负性效应 ” 得以解除，能在促进 CD8+ T 细胞杀伤功能的同时，促进其浸润到肿瘤核心。体内实验证实相比于任意双药治疗， CAP 三药新方案均体现出更强的抗肿瘤效应。这一效应也在肠癌、黑色素瘤、肺癌等实体瘤模型中均得到验证，提示 CAP 新方案的普适性和外推性。

研究假说图

针对这一新方案，研究团队也发起了一项在标准治疗失败的晚期 pMMR /MSS 肠癌患者中的临床研究（ CAPability-01 ， NCT04724239 ），对比 HDACi+PD-1 抗体的 CP 疗法与在此基础上联合抗血管治疗之后的 CAP 疗法的疗效差异。结果显示， CAP 三药新方案组患者 18 周无进展率显著高于两药组（ 64.0% vs. 21.7% ），中位无进展生存期长达 7.3 个月，近 5 倍于两药组的 1.5 个月。该研究进一步在临床试验中验证了 CAP 三药新方案的优效性和安全性，该研究于 2024 年 3 月发表于医学权威期刊《 Nature Medicine 》 ( 自然医学 )【2】。

基于以上发现，研究团队已进一步启动多项关键临床研究：

① CAPability-02 临床研究（ NCT05768503 ）：在一线治疗失败的 pMMR /MSS 肠癌患者中，对比 CAP 联合治疗新方案与常规二线化疗联合靶向治疗（ FOLFIRI+ 贝伐珠单抗）的疗效差异。

② CAPability-03 临床研究（ NCT06497985 ）：在二线及以上治疗失败的 pMMR /MSS 肠癌患者中，对比 CAP 联合治疗新方案与常规靶向治疗呋喹替尼的优效性研究。

③ 在进展期的食管癌、胃癌和胃食管交界部肿瘤等其他实体瘤中探索 CAP 新方案的有效性和安全性（ NCT05163483 ）。

有意参加临床研究的患者，可至研究医师门诊就诊或联系研究助理咨询入组事宜。

综上，研究团队聚焦逆转实体瘤免疫治疗耐药的临床需求，发现由于肿瘤免疫微环境的复杂性，药物对不同细胞类型产生差异化效应，其细胞响应往往难以呈现统一规律。因此在评估药物联用疗效时，系统地考量了不同免疫微环境特征，揭示了表观遗传调控与血管微环境的交互作用机制，创造性地提出了 CAP 三联新方案，并开展临床研究验证了该方案的有效性。本研究也为新型多药联用策略开发提供了指导 ——“ 临床问题为导向 - 临床前探索 - 多组学验证 - 临床转化 “ 的闭环研究模式，推动了抗肿瘤联合疗法的创新突破，展现了中国科研团队多年的积累。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授为本文共同通讯作者；汪敏医师、陈衍行医师、田麟研究员、伍宸仪博士、陈嘉颖博士、胡佳佳博士后为共同第一作者。

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/doi/10.1158/2159-8290.CD-24-1033/762818/Vascular-Normalization-Augments-the-Anti-tumor?redirectedFrom=fulltext

制版人：十一

参考文献

1. Wang, F., He, M.M., Yao, Y.C., Zhao, X., Wang, Z.Q., Jin, Y., Luo, H.Y., Li, J.B., Wang, F.H., Qiu, M.Z., et al. (2021). Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis.Cell Rep Med2 , 100383. 10.1016/j.xcrm.2021.100383.

2. Wang, F., Jin, Y., Wang, M., Luo, H.Y., Fang, W.J., Wang, Y.N., Chen, Y.X., Huang, R.J., Guan, W.L., Li, J.B., et al. (2024). Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial.Nat Med30 , 1035-1043. 10.1038/s41591-024-02813-1.

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