专家点评Nature丨许杰团队破解细胞膜的“脆弱密码”

编者按

NINJ1过去好多年本来也不起眼，大约30年前作为Ninjurin家族的跨膜蛋白最初被发现是一类黏附因子，在促进轴突损伤修复方面具有重要作用，后面和肿瘤也发生了一点关系，直到Genentech公司Vishva Dixit研究组在2021年发表一篇Nature认为NIHJ1和一种细胞死亡（溶解性细胞死亡）密不可分（详见BioArt报道：），而且有意识的引出了GSDMD和细胞焦亡，Dixit入场以后，自然而然大多人默认这是一个新的重要的细胞死亡因子，可以预见的围绕NIHJ1的新一轮CNS滚滚而来，2023年Dixit研究组和瑞士巴塞尔大学Sebastian Hiller等人同时发表了Nature，Hiller等人的Nature和2024年哈佛大学吴皓组先后在Nature和Cell从结构上对NIHJ1进行了解析（详见BioArt报道：），聚焦NINJ1寡聚化并引发膜破裂的机制。实际上到底NIHJ1是不是细胞死亡中经典定义的“执行者”是有很多疑问的，即使是Dixit等2024年在Cell发表的综述也不得不承认这一点。那么好了，NINJ1到底是干什么的？为什么和细胞死亡发生如此密切的关系引来一众CNS？雾里看花（细胞死亡领域乱象丛生）总是要拨云见日的，然后后面的故事才好发挥更大功效（细胞死亡和NINJ1是可以完全脱钩的，好比铁死亡很多时候和铁没有半毛钱关系），详情见正文报道。

温馨提示：要想真正搞清楚NIHJ1和细胞死亡是怎么回事，建议阅读上述提到的几篇重要文献以及今天发表的这篇

Nature

责编丨迦溆

点评丨孙金鹏（山东大学）、肖百龙（ 清华大学）

细胞膜 是细胞和外部环境分割的重要屏障， 维持着细胞内外环境的稳定。当细胞遭遇外力挤压、血流冲击或组织拉伸时，细胞膜可能破裂 ， 并 将细胞内容物（如 DNA 、炎性分子）倾泻而出，引发周围细胞的强烈反应。这种被称为“质膜破裂（ plasma membrane rupture,PMR）”的现象，不仅是 多种 细胞死亡的 最终结局 ，更是免疫激活、组织损伤 乃至炎症风暴 的重要触发点。然而，一个基础而关键的问题始终悬而未决：细胞膜在面对机械应力，例如血流剪切力时，是如何“撑不住”的？破裂是被动发生，还是可以被主动调控？

202 5 年 6 月 9 日 ，中山大学许杰团队 和合作者Nature上发表的一项题为NINJ1 regulates plasma membrane fragility under mechanical strain的研究为这个谜题提供了前所未有的答案。他们发现，一个名为NINJ1的跨膜蛋白，是控制细胞膜“脆不脆”的关键因子——它就像是调节膜稳定性的“安全阀”，一旦表达升高，细胞膜对机械力的耐受力就下降，轻轻一碰就“炸了”。

一张 张可被 拉伸的 384 孔板，撬开了细胞膜 破裂 背后的“力学密码”

为了回答“是谁让细胞膜破掉”的问题，研究团队 原创设计 开发了一套高通量细胞拉伸平台：他们在 无底的 384 孔板底部封装 PDMS 弹性薄膜，通过控制气压来对每孔细胞施加精准的 拉伸 ；同时，细胞内表达的 YFP 荧光蛋白作为感应器，一旦膜破裂， YFP 迅速 被进入细胞内部的氯离子 猝灭，从而实现“谁破了、破多少”的 快速 自动化检测。

在这个平台上，研究者对 2726 个人类多跨膜蛋白进行了 siRNA 筛选，找出那些能增强或减弱细胞膜 在拉伸状态下的完整性 的基因。 他们发现，排名第一的基因 ，是一个此前被认为在 程序性 细胞中起作用的蛋白：NINJ1。

NINJ1 ：不仅是“执行破裂”的终结者，更是“决定易裂”的预谋者

NINJ1 （ Ninjurin-1 ）这个名字在近年来因其在炎性坏死（ pyroptosis ）中诱导膜破裂而被广泛关注。但 许杰团队的 研究发现，即使在没有任何细胞死亡信号的背景下，NINJ1依然能“让膜变脆”。无论在 THP-1 、 HeLa 还是 293T 细胞中，只要敲除 NINJ1 ，细胞膜在拉伸应力下就显著更“抗压”；反之，如果激活或过表达 NINJ1 ，即使应力水平不高，细胞膜也容易迅速破裂。更关键的是，这种破裂不是通过经典凋亡或坏死通路触发的，而是纯粹由膜的力学脆弱性增加所致。这意味着，NINJ1不仅是细胞破裂的“执行者”，还是将细胞置于“易裂状态”的策划者。

模拟血流剪切力：在类似生理流体环境中， NINJ1 依然掌握“引爆权”

研究团队进一步使用 体外流体刺激 装置模拟 体内 血流环境，发现在剪切速率达到生理高值（ >2000 s⁻¹ ）时，预处理的 THP-1 细胞若缺失 NINJ1 ，即使受到强烈刺激，质膜破裂 几率也较野生型大大减低 ，释放 的双链 DNA 的等大尺寸 DAMP 也显著减少 。也就是说， NINJ1 可能 是连接“受伤”和“发炎”的那一环：如果没有它，细胞即使内在处于激活状态，也不太可能通过机械方式释放危险信号。

不是“感知”力，而是“制造”脆弱：从通道到裂口的 概念性延伸

过去我们谈机械感应 受体 ，往往指的是 以 PIEZO1/2 为代表的机械力 敏 感离子 通道，它们通过感知张力变化打开离子通路，引发钙流和信号转导。而NINJ1不是传统意义上的通道，而是能改变质膜的力学属性——让膜提前进入“易裂”的状态。研究人员 推测 ， 激活后的 NINJ1 成为了细胞膜上的脆弱点，通过多种可能性改变细胞膜的局部生物力学特性， 降低 细胞膜破裂的 阈值 ， 这就像给细胞膜局部打上了邮票撕拉孔，这让细胞膜从原本的“橡皮”变成了“玻璃”，一旦外力触发，就会发生破裂。

意义不止细胞死亡：新的免疫调控靶点？

在组织应力频繁变化的生理或病理状态下——比如创伤、肺部感染、血管损伤、肿瘤浸润等——细胞膜破裂与否，将直接决定炎症因子是否释放，免疫细胞是否聚集，局部组织是否进入持续激活状态。 NINJ1 作为一个调控膜破裂阈值的“开关分子”，无疑成为了炎症和免疫控制的潜在靶点。 该 研究 为治疗主动脉夹层、创伤性脑损伤等力学相关疾病提供了新靶点，而针对 NINJ1 的抗体或小分子抑制剂，或将成为保护细胞膜、减轻组织损伤的新策略；同时其研发的高通量拉伸平台有望加速机械敏感离子通道抑制剂的开发。

中山大学附属第一医院精准医学研究院研究员许杰、副研究员向芙莉及美国 Rutgers University 化学 与 生化系助理教授师征为该文通讯作者。中山大学附属第一医院博士生朱云峰、硕士生肖芳， Rutgers University 博士生王一凌，中山大学附属第一医院博士生王玉芳、硕士生李嘉琳、博士生钟冬梅为共同第一作者。北京生命科学研究所 邵峰 博士 对项目实施和修稿提供了关键支持。 深圳职业技术大学张亮教授为本项目提供了硬件技术支持。 厦门大学生命科学学院韩家淮 博士 对该项目提出了宝贵意见和建议 。

专家点评

孙金鹏（山东大学基础医学院教授，新基石研究员）

NINJ1：一种决定细胞膜是否“撑得住”的膜蛋白

膜蛋白是细胞与外界沟通的枢纽，不论是经典的 G 蛋白偶联受体（ GPCR ）、离子通道，还是转运体，都是维持生理稳态的关键。但细胞在受到 过于 强烈 的 机械力 作用 时 ， 细胞 膜 会发生 破 裂， 传统观点 常 将此现象 视为 简单的物理损伤或细胞被动响应的后果，而忽视了其背后可能存在的、关于细胞膜韧性的精密生物学调控机制 。 随着 膜蛋白研究 的日益深入， 结构 — 功能 — 力学融合 逐渐成为新的研究范式，促使我们对细胞膜破裂（ P MR ）的认知更新和深化。

近期，中山大学 许杰教授 团队 和合作者 在 Nature 发表研究成果， 系统地探索了机械应力下细胞膜破裂的分子机制。 该团队 开发了一个创新的 高通量 细胞拉伸系统，能够在 384 孔板中对细胞施加 精确的拉伸刺激 ，在对近 3000 个多跨膜蛋白进行筛选后，他们发现 NINJ1 是决定机械 力刺激 下细胞膜是否破裂的关键因子 。

NINJ1 此前被报道在炎性坏死等细胞死亡过程中诱导 细胞 膜破裂。 有趣的是，本 研究表明， 即便在无典型死亡信号激活的状态下， NINJ1 依然 能显著影响膜的 “ 耐力 ” 。 许杰教授和他的团队 发现， NINJ1 的表达水平与膜破裂阈值呈 显著 负相关， N INJ1 表达越高， 细胞 膜越容易在机械刺激下 “ 撕裂 ” ， 这一现象在多种细胞类型中均得到验证，提示其具有一定的普适性。 该 研究进一步通过 GPMV 囊泡 和 与流 体剪切力 实验，揭示 NINJ1 可能通过改变 细胞 膜的局部稳定性、形成易裂结构，使细胞在受力时更易 发生膜破裂 。这一 发现极大的拓展了我们对于 膜蛋白功能 的 理解。这对膜蛋白功能研究者来说非常振奋 —— 我们熟悉的 膜 受体 （例如 GPCR 和离子通道）主要 响应 化学配体或 机械力 刺激以启动信号通路 ，但 NINJ1 则 揭示 了 一个新的功能维度，即决定细胞膜在物理应力下的完整性。

NINJ1 功能 的新发现同时也引出 许多 亟待解答的 新 科学 问题： N INJ1 如何影响膜结构域微环境？其在细胞膜上是否存在特定的 聚集状态 及其动态组织过程？其跨膜结构域 如何嵌入膜脂 并影响具备脂质环境 ？ 细胞内 是否存在类似功能的其他 “ 破膜前驱蛋白 ” ？这些 问题 都可以通过 更多的细胞生物学和生物物理前沿技术 手段进一步探索。

综上所述 ，这项工作不仅 首次揭示了调控细胞膜在机械应力下脆弱性的关键分子 ， 也为我们 更深入理解 膜蛋白的生理功能 开辟了新的视角 。 本工作揭示了 NINJ1 是 目前很少受到关注的 “ 力学 敏感 膜 破裂调控 因子 ” 家族中的一位 非常重要的 成员。未来，我们 期待 看到越来越多的 来自不同领域的科学家 共同合作， 致力于 解析力如何 “ 决定命运 ” 。

专家点评

肖百龙（清华大学药学院教授，新基石研究员）

NINJ1 ：突破机械力作用下细胞膜破裂机制的一把钥匙

细胞膜在维持生命中起着 “ 护城河 ” 的作用：它既承受内外压力，又要保证信号传递和物质交换的稳定。近年来对力敏离子通道如 Piezo1/2 的大量研究中，我们已经清楚细胞能感知拉伸力、剪切力等物理刺激。但一个长期未解的问题是：当机械力过强时，是什么决定了细胞膜是否会 “ 撕裂 ” ？是否有专门的调控因子参与这类极端应激反应？

近日，中山大学附属第一医院许杰研究员和合作者们在

Nature

他们的研究发现， NINJ1 在质膜上表达量越高，细胞膜破裂所需的力越小 。它本身虽不能直接引发破裂，却显著降低了膜张力阈值，使细胞对外力变得 “ 脆弱 ” 。这一效应在多种细胞类型中 得以 验证，甚至在流动剪切力（如模拟血流）下也成立。尤其在细胞处于待破状态时（如 nigericin 或 LPS 诱导细胞焦亡后）， NINJ1 成为细胞膜真正破裂的 “ 最后一击 ” 。

这项工作不仅 填补了力学应激与膜结构破裂之间的分子机制空白 ，还启发我们重新思考：在高剪切、高压强的微环境中，如炎症、肿瘤或感染病灶， NINJ1 是否也是推动免疫信号释放和组织损伤扩散的关键调控器？同时，它也为未来开发 “ 稳膜 ” 药物或靶向膜易感性的治疗策略提供了新方向。从 “ 感知 ” 到 “ 撕裂 ” ， NINJ1 让我们看到，细胞膜不只是一个被动的屏障，更有其主动调控脆弱性的方式。而研究团队开发的高通量力学平台，也为探索更多未知的机械力受体 提供了有力的工具 。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09222-5

制版人： 十一

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