华东师大姜雪峰研究组JACS：未活化糖立体汇聚式β-硫苷化

未活化糖立体汇聚式β-硫苷化

2025·J. Am. Chem. Soc.

糖，生命三大基础物质之一，提供了生理活动70%的能量，同时也是细胞组成的重要单元，扮演细胞免疫识别和信息传递等功能。糖苷，是糖分子与非糖分子（苷元）通过糖苷键连接形成的化合物，是糖类化合物的重要结构衍生，实现生命体的结构组织、能量储存和功能调节等作用。氧苷，是自然界广泛存在的糖苷，但通常对酸碱及酶具有不耐受性，导致氧苷键构成的糖类活性物成药性较低。硫苷，作为糖类化合物的拟合物，具有较好的酸碱耐受性和生物稳定性，在糖类科学中发挥着举足轻重的作用，并广泛出现于天然产物、药物发现、糖肽/蛋白质科学中 (图1)。

图1.

-硫苷生命分子

糖，由于具有动态可逆的半缩醛结构，未活化糖异头羟基构型比例通常是

= 3:1左右，两种构型能量差较低（ΔG ≈ 0.5 kcal/mol），室温下就可以发生构型互变，这为立体选择性糖苷化的实现带来了巨大挑战。最近，化学家们已经开发了多种策略，通过预官能团化活化糖基供体，建立了离子型、自由基型机制，以解决糖苷合成中的

立体选择性控制问题：1）常见的S N 1机制，要经历氧鎓正离子中间体，选择性就要靠邻基参与（Type II）；2）罕见的S N 2机制，就需要初始的糖基供体只有单一构型（Type I）；3）自由基机制，则由于异头效应，倾向于生成

构型产物（Type III）。因此，亟待开发未活化糖直接立体选择性苷键构建的方法，以提高步骤经济性、原子经济性、立体选择性（图2A）。

图2. 未活化糖

-硫苷化

华东师大姜雪峰研究组基于硫化学中原创的“面具效应”（

CCS Chem

2025, DOI: 10.31635/ccschem.025.202505568.;

Nat. Commun.

2019

10

, 2661;

Nat. Commun

2018

9

‚ 2191;

Angew. Chem. Int. Ed.

2016

55

‚ 14121），通过糖烯在钯催化作用下的互变异构，接受“面具硫盐”的背面进攻，实现过渡金属的抗毒化氧化加成，生成的烯丙基配合物还原消除，可以高立体选择性地构建了系列

-硫苷（

Org. Lett

2021

23

, 9053.）。最近，他们利用原位活化理念，实现了未活化糖基供体通过S N 2机制接受现场产生的硫受体，突破了动态动力学的

拆分与富集、立体汇聚式的

-硫苷构建。该策略通过硫脲盐试剂的原创设计，具有无臭无味高选择性特点，可以实现烷基、芳基、烯基、炔基四种硫苷的集群式合成，为

-硫苷的立体选择性构筑建立了全面方法，相关研究成果发表在

J. Am. Chem. Soc.

2025, DOI: 10.1021/jacs.5c05414. （图2B）。

首先，作者建立了一个现场活化试剂库：当原位链接异头羟基时，

两种构型能量差就会产生大幅区分，伴随半缩醛的动态动力学平衡，就可以获得糖苷立体选择性的拆分与富集；与此同时现场引入硫受体，实现立体选择性的

-硫苷构建。这一硫脲试剂具有以下特点：1）四中心/六电子的亚胺阳离子共振结构，既可以原位活化异头羟基，又可以作为“隐形”的离去基团；2）阴离子的非共价抗衡特征，既可以稳定调节不同中间体，又可以通过

-hole效应屏蔽S副反应位点；3）软硬酸碱匹配原则，可以实现异头O进攻加成亚胺C而非硫S；4）扭曲张力键角，为S离子极性反转、动态迁移提供了内在驱动力；5）共振释放硫离子，可以与亚胺阳离子形成紧密离子对，导向S N 2发生在

面；6）硫受体可模块化组装sp 3 、sp 2 和sp型多样功能砌块，建立全面

-硫苷库（图2B）。

随后，他们使用硫脲作为硫源，与方便易得的烷基卤化物（sp3）、芳基格氏试剂/芳基硼酸（sp2）、烯基格氏试剂（sp2）和炔基化合物（sp）偶联，获得了130个sp3、sp2和sp全覆盖的硫苷化试剂（图3）。其中，烯基和炔基硫苷实现了首次合成，进一步说明了该硫苷合成策略的优越性和广谱性。

图3.

-硫苷分子库

进一步，通过“硫甲基-烯基砜”点击反应（图4A）和“叠氮-炔”环加成反应（图4B），可以实现烯基/炔基硫代糖苷与生命分子、药物分子、示踪分子高兼容快速链接。炔基硫苷，还可通过半还原、硼氢化、水合化、氰氯化等反应，实现多样化转化修饰，为糖化学带来丰富的结构基础（图4C）。

图4. 烯/炔基硫苷广谱应用

DFT计算给出了进一步的机理理解：1）α-Ts-SN2和IM-SN1（氧鎓离子中间体）之间的能量差为21.2 kcal/mol，排除了SN1途径的可能；2）SN2途径中两种构型A-G的能量差较小（0.3-1.6 kcal/mol），两种过渡态（α-Ts-SN2: 24.3 kcal/mol,β-Ts-SN2: 18.9 kcal/mol）的能量差最大（5.4 kcal/mol），表明该SN2过渡态是选择性的决定性步骤，且该步之前的所有步骤都是动态可逆的（图5A）。因此，

-硫苷化机理是：未预官能团化糖A

构型之间的自由能差仅为0.5 kcal/mol，室温下即可通过开链半缩醛中间体H发生相互转化，二者均可在碱BTMG作用下去质子化（C），异头氧负离子对硫苷试剂B的亚胺阳离子进行亲核加成，所获得的E中，一个碳上连接四个杂原子（O, N, N, S）极不稳定，释放出硫负离子，与新生的亚胺阳离子形成紧密离子（G），来定位导向S N 2亲核进攻。AG之间的步骤都是动态可逆的，当硫负离子从

面进攻时，需要24.3 kcal/mol的能量（-Ts-SN2）；从

面进攻时，需要18.9 kcal/mol的能量（-Ts-SN2）。5.4 kcal/mol的能量差驱动着

构型向

构型的动态拆分与富集，然后立体特异性地发生

面进攻的S N 2，便立体汇聚式地获得广谱的

-硫苷库（图5B）。

图5. DFT计算+可能的机理

本研究通过硫苷试剂的原创设计，建立了一种从未活化碳水化合物出发、基于SN2亲核取代策略的立体收敛

-硫苷化方法，实现了烷基、芳基、烯基和炔基

-硫苷的全覆盖高效合成。该方法兼容性强、选择性高，并通过点击化学展示了其在糖缀合物药物开发中的巨大潜力。

β-Thioglycosylation from Unactivated Carbohydrates

H. Li, W. Du, C. Li, L. Bai,* X. Jiang*

J. Am. Chem. Soc.2025. DOI: 10.1021/jacs.5c05414

来源：化学深耕堂