上海
衰老细胞在肿瘤进展和免疫微环境调控中扮演着复杂而关键的角色，其最显著的特征之一是线粒体功能障碍导致的线粒体DNA（mtDNA）异常释放。尽管已知衰老细胞通过分泌SASP因子（如IL-6、IL-8等）参与免疫调控，但近年来研究发现，其释放的mtDNA作为一种新型的损伤相关分子模式（DAMP），在塑造肿瘤免疫微环境方面具有独特作用。但衰老细胞释放的mtDNA如何被肿瘤微环境中的特定免疫细胞识别和摄取，如何调控PMN-MDSCs的免疫功能，以及这一过程在肿瘤进展和治疗抵抗中的具体影响尚未完全明确。
2025年4月，Immunity发表题为Mitochondrial DNA released by senescent tumor cells enhances PMN-MDSC-driven immunosuppression through the cGAS-STING pathway的研究论文。该研究发现，衰老肿瘤细胞释放的mtDNA通过激活PMN-MDSCs中的cGAS-STING-NF-κB通路，增强免疫抑制功能，进而促进肿瘤进展。而抑制VDAC或阻断该通路能有效恢复抗肿瘤免疫并增强化疗效果。
首先，作者关注到衰老细胞的线粒体功能障碍这一现象，并用Pten缺失、HRasV12癌基因及帕博西尼诱导的衰老模型，在小鼠胚胎成纤维细胞和肿瘤细胞中发现所有衰老细胞均能将mtDNA释放到细胞外，且释放的mtDNA通过EV被PMN-MDSCs吸收（发现表型）。
接着，作者进一步探索mtDNA调控PMN-MDSCs免疫抑制功能的机制。通过体外共培养实验、信号通路分析、基因敲除小鼠模型以及RNA测序等手段，作者发现外源性mtDNA通过cGAS-STING-TBK1轴，同时激活IRF3型干扰素通路和NF-κB信号，其中STING还能放大NF-κB活性，使PMN-MDSCs中Arg1、Nos2等免疫抑制因子表达上调3-5倍；敲除cGAS或STING基因后，mtDNA诱导的免疫抑制功能显著减弱（明确机制）。
为探索衰老肿瘤细胞释放mtDNA的分子机制。通过细胞外囊泡分离、流式细胞术和纳米粒子追踪分析NTA等实验手段，作者发现，衰老细胞通过VDAC通道依赖性方式释放mtDNA，这一过程受到线粒体ROS的精确调控。在用Mito-TEMPO清除mtROS后，胞外mtDNA水平降低达60-70%；同时免疫共沉淀和活细胞成像技术发现，核酸酶EndoG的线粒体-核转位是mtDNA释放的必要条件，敲除EndoG可使mtDNA释放减少80%以上。其中PMN-MDSCs可特异性摄取mtDNA-EVs，其效率较其他髓系细胞高3-5倍。而采用新型VDAC抑制剂VBIT-4处理后，胞外mtDNA水平降低60-70%，PMN-MDSCs的免疫抑制功能也显著减弱。这些发现完整揭示了“mtROS-EndoG-VDAC-EVs”的mtDNA释放级联反应。
最后，作者探讨了阻断mtDNA释放对化疗效果的影响。通过前列腺癌小鼠模型，发现VDAC抑制剂VBIT-4可阻断衰老肿瘤细胞的mtDNA释放，联合化疗显著改善治疗效果，延缓肿瘤生长，为改善化疗耐药提供了新的联合治疗思路。
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