南开大学王浩JACS：氮宾介导的不对称1,2-负氢迁移反应

自从 Norris、Kehrmann和Wentzel 开创性地发现三苯甲基碳正离子以来，碳正离子化学取得了显著进展。碳正离子现已广泛应用于药物合成、农用化学品开发、材料科学和天然产物合成，彰显了其在现代有机化学中的关键作用。然而，不对称催化碳正离子转化的研究相对滞后，大多数研究集中在对映选择性单分子亲核取代 (SN1) 反应（图1a）上。碳正离子重排为构建复杂的分子骨架提供了一种通用且高效的策略。尽管这些反应具有实用性，但实现对这些反应的选择性控制，比如化学选择性、区域选择性，尤其是对映选择性，仍然是催化体系中的一个基本挑战。这一挑战源于碳正离子中间体固有的高能量状态和快速反应动力学性质，这使得实现高对映选择性极其困难。迄今为止，催化不对称碳正离子重排主要集中在烷基或芳基的迁移上，通常由环张力的释放驱动。然而，由1,2-负氢迁移驱动的碳正离子重排，比烷基迁移更快，由于其快速性而面临重大挑战。1,2-负氢迁移反应速度极快，活化能极低（约2-4 kcal/mol），部分受超共轭作用促进，使其反应速度显著快于SN1或E1反应。这种快速的反应性，以及较低的活化能垒，使得控制1,2-负氢迁移的立体选择性尤为困难。因此，关于高效催化对映选择性1,2-负氢迁移的报道极为稀少。目前唯一报道的例子是Arnold课题组报道的酶催化α-甲基苯乙烯对映选择性anti-Markovnikov氧化反应，这突显了此类转化的稀有性和难度（图1b）。

南开大学的王浩副研究员一直致力于不对称催化与氮宾合成化学研究，1. 成功开发三类高效手性催化剂/配体体系（如手性单齿恶唑啉配体(MOX), 手性双膦氧配体、手性tleAQ催化剂等），实现了高立体选择性的碳氢键活化、非活化烯烃的不对称官能团化等反应，推动了不对称催化领域的发展。（Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 15387; J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 3542; J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 7194; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 1195）。2. 开发了多种新颖氮宾转移反应，显著提升了杂原子胺化的效率与选择性（Nat. Chem.2021, 13, 378; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202312465; CCS Chem. 2022, 4, 2258; Chem. Sci.2025, 16, 6458-6467; Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 4050.）。3. 创新性地将氮宾化学应用于多肽、糖类等复杂分子的修饰中，开发了氮宾介导的新型糖苷化方法，利用硫代糖苷作为供体，拓宽了生物活性分子的合成途径（Sci. Adv.2025, 11, eadu7747）。

近日，南开大学王浩等人提出了一种金属氮宾介导的策略，即通过分子内金属氮宾与烯烃发生亲电加成产生碳正离子，进而通过立体控制的1,2-负氢迁移，从而形成更稳定的氮杂碳正离子，被亲核试剂捕获，生成具有连续γ,δ-手性中心的δ-内酰胺。该反应在温和的条件下进行，具有优异的非对映选择性和对映选择性（大多数实例>95% ee，>20:1 dr，图1d），并表现出广泛的底物兼容性，可兼容各种碳、氮和氧亲核试剂，包括生物相关分子。

首先，作者以含末端烯烃的1,4,2-二噁唑-5-酮1a为模型底物，N-甲基吲哚2a为亲核试剂，使用含有L1 配体的Cp*IrL1Cl为催化剂，NaBArF4为添加剂，六氟异丙醇(HFIP)为溶剂进行初步尝试，发现可以得到手性δ-内酰胺3 ( 52% 收率，98% ee，7:1 dr)，同时伴随着烯烃的C-H插入产物3′和HFIP的溶剂解副产物5e (entry 1)。后续作者进行了一系列溶剂、催化剂、反应温度等条件的考察，确定了最优反应条件：1a (1.5 equiv)，2a (0.2 mmol), Cp*IrL4Cl (1.5 mol%)，NaBArF4 (1.5 mol%)，HFIP (0.5 M)，25 oC，air，5 h。

确定了最优反应条件之后，作者首先考察了二噁唑酮的底物范围。最初，作者探索了各种γ-芳基取代的二噁唑酮底物。苯环上的对位取代基，例如-甲基、-苯基、卤素（-F、-Cl、-Br）、-CF3和-NO2，均可得到手性内酰胺3a-3g，产物收率良好至优异，ee值高达99%，dr值>20:1。苯环上的间位取代基，例如-CH3、-F和-Cl，也可生成具有优异收率和对映选择性的3h-3j。此外，邻甲基苯基和2-萘基等空间位阻较大的底物，分别以66%的收率和98%的ee值、85%的收率和>99%的ee值得到产物3k-3l。随后，作者进一步考察了γ-H和各种γ-烷基基团取代的二噁唑酮底物。当使用母体γ-H-取代的二噁唑酮底物时，反应被完全抑制。当R为甲基、正丁基、异丙基时，发现随着R基团空间位阻的增加，内酰胺3n-3p的收率和对映选择性得到明显提高。这些结果表明，R基团的空间位阻会影响反应性和立体选择性，从而凸显了烯烃空间位阻在碳正离子中间体形成过程中的关键作用。令人惊讶的是，进一步将R基团的范围扩大到环烷烃取代基，例如环丙基、环戊基和环己基，也可以得到目标产物3q-3s，产率为75%−>97%，ee值均为96−98%。当R基团为叔丁基时，反应得到3t，产率为85%，ee值为98%，这表明较大的R基团可以增强反应性和立体选择性，猜测可能起到了稳定碳正离子中间体的作用。此外，该催化体系兼容带有γ-烯烃和γ-炔烃的二噁唑酮底物。

接下来，作者对各类亲核试剂进行了考察。首先研究了碳亲核试剂。如图4所示，各种吲哚衍生物、富电子(杂)芳环化合物、富电子芳烃以及富电子烯烃以中等至良好的收率得到内酰胺4a-4r，并具有优异的非对映选择性（>20:1 dr）和对映选择性（92%-99% ee）。值得注意的是，药物分子丙磺舒和萘普生衍生的5-取代吲哚底物也具有良好的耐受性，以中等至优异的收率和非对映选择性得到目标产物4s和4t。

随后，作者考察了氧亲核试剂(图5)。在标准条件下，使用甲醇、氘代甲醇、乙醇、水及HFIP，均可得到目标产物5a-5e，产率中等，且具有优异的对映选择性（93%-99% ee）。值得注意的是，酚类衍生物作为亲核试剂，生成O-进攻的产物5f-5i，产率中等至优异，且均具有> 99% ee和> 20:1 dr。此外，该反应兼容含醇羟基的底物，以优异的非对映选择性得到内酰胺5j-5m。最后，作者对氮亲核试剂进行了考察。3-取代吲哚，二级芳胺类亲核试剂均可以以良好到优异的收率得到5n-5t, 且具有优异的对映选择性。令人鼓舞的是，基于色氨酸的二肽5u和三肽5v分别以45%和40%的产率得到目标产物，且具有良好至优异的非对映选择性。这种催化方法为多肽化学中色氨酸残基的选择性修饰提供了一种有前景的方法，凸显了其在生物共轭和药物化学中的潜在应用。

为了证明该方法的实用性，作者首先进行了克级实验，得到1.93 g化合物3（图6）。通过一系列转化，证明了化合物3的多功能性。在KOH/MeI条件下，化合物3发生甲基化，得到产物6a，产率接近定量，且ee值没有损失。此外，使用BH3·THF还原化合物3几乎以定量的收率和97% ee得到产物6b。化合物3在Pd2(dba)3催化的Buchwald-Hartwig偶联反应中，以86%的收率和98%的ee值生成6c。最后，在0.5当量Lawesson试剂存在下，化合物3的羰基被转化为硫代羰基，得到产物6d，收率80%，ee值98%。这些转化突显了δ-内酰胺产物的稳定性和合成实用性。

为了探究反应机理，作者首先进行了机理实验。如图7a所示，在标准条件下，目标产物3-d的收率>97%，ee值为99%。3-d的1H NMR谱证实了50%的氘原子在N-α-D和苄基位置，表明3的生成涉及1,2-负氢迁移。此外，动力学同位素实验 (KIE)（图 7b）表明 KIE ∼ 1.0，表明1,2-负氢迁移不是速率控制步骤。交叉实验（图 7c）表明，无论是NFTB还是HFIP-d1作溶剂，氘的引入仅发生在3-d中，而3g保持未氘化状态。该实验说明1,2-负氢迁移是一个分子内过程。同样，对于生成烯酰胺副产物的质子转移途径，只有3-d' 引入氘，而 3g' 保持未氘化状态。这些结果表明质子转移也是一个分子内过程，并且是不可逆的。

最后，作者以二噁唑酮1a为底物、N-甲基吲哚2a为亲核试剂、Cp*IrL1Cl为催化剂，进行了密度泛函理论(DFT)计算（图8）。提出的催化循环(图8a)始于从催化剂中攫取Cl阴离子，形成活性催化物种阳离子铱配合物[Ir]。该物种与1a配位生成中间体IrD，IrD经过过渡态IrD-TS‡ (ΔG‡ = 22.6 kcal/mol)脱去一分子CO2，生成Ir-酰基氮宾IrN复合物。然后与烯烃发生分子内亲电加成，通过TS1‡(ΔG‡ = 11.1 kcal/mol)形成苄基碳正离子中间体IM1(ΔG = −21.9 kcal/mol)。随后，在特制的手性疏水微环境中，底物采取有利的构象，使C-H键与苄基碳正离子的空p轨道对齐，从而促进高度对映选择性、协同的1,2-负氢迁移产生氮杂碳正离子IM2。S构型((S)-TS2‡, ΔG‡ = −19.9 kcal/mol)的过渡态能量比相应的R构型((R)-TS2‡, ΔG‡ = −17.1 kcal/mol)低2.8 kcal/mol，与实验观察到的>99% ee值一致。对(S)-TS2‡的非共价相互作用 (NCI) 分析突出了催化剂NPhth基团与氢化物之间的关键C−H···π相互作用 (图 8d 和 1d (右)，这显著促进了1,2-负氢迁移。随后，IM2与N-甲基吲哚2a发生立体选择性亲核取代反应，经历过渡态TS3trans‡(ΔG‡ = −24.7 kcal/mol)，得到中间体IM4trans(ΔG = −35.0 kcal/mol)。最后，AQ配体和内酰胺中间体之间发生两次连续的质子转移，最终得到反式内酰胺产物(ΔG‡ = −67.7 kcal/mol)，并再生出Ir催化剂，从而完成了对映选择性1,2-负氢迁移催化循环。

总结

综上所述，作者开发了一种通过氮宾介导1,2-负氢迁移驱动的不对称碳正离子重排反应，合成了一系列具有连续γ,δ-手性中心的δ-内酰胺。该方法不仅具有优异的收率、非对映选择性和对映选择性(大多数实例的ee值均超过95%)，而且在温和条件下，对各种亲核试剂(包括碳、氧、氮和生物相关分子)表现出卓越的通用性。结合机理实验和DFT计算阐明了分子内对映选择性1,2-负氢迁移控制立体化学结果。DFT计算表明，碳正离子重排主要受吸引性非共价相互作用控制，这种相互作用促使1,2-负氢迁移途径优于竞争性质子转移途径。此外，NCI分析强调NPhth结构在催化剂骨架中的关键作用，该结构能够通过C−H···π相互作用实现高对映选择性1,2-负氢迁移。该方法不仅解决了碳正离子重排化学中长期存在的挑战，还为碳正离子化学中不对称1,2-负氢迁移建立了一个强大且可推广的平台。

该研究成果近日在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上发表。南开大学王浩副研究员为通讯作者，2022级博士生范乾坤为第一作者，白子谦博士对此工作作出重要贡献。衷心感谢陈弓教授和何刚教授的悉心指导。本研究得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金以及南开大学等基金的资助。

文献详情：

Iridium-Catalyzed Nitrene-Mediated Enantioselective 1,2-Hydride Shift Enabled by Attractive Noncovalent Interactions for Chiral δ‑Lactam Synthesis

Qian-Kun Fan, Zi-Qian Bai, Gang He, Gong Chen, and Hao Wang*

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c03919

https://doi.org/10.1021/jacs.5c03919

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