Adv Sci丨李长俊课题组揭示肠道菌群失调-免疫衰老促进肥胖相关骨骼退变

随着经济的迅速发展和人们生活方式的改变 ， 全球 超重 / 肥胖人口达 26 亿 ，约 占全球人口 总数 的三分之一【1】。 肥胖是一种以体内脂肪过度蓄积为特征的慢性代谢性疾病，可显著增加 多种 疾病的患病风险【2】。传统观点认为肥胖 对骨骼有保护作用， 然而 近年来多项 流行病学研究表明肥胖患者 的 骨折风险 明显 增加【3-5】， 但是 目前 关于 肥胖 如何影响 骨骼退变的 发生 仍不清楚。 肥胖会 扰乱 肠道 微 生态平衡 ，引起肠道菌群失调，研究表明肥胖相关的肠道菌群失调会 导致 宿主代谢和免疫功能 紊乱【6, 7】。 肠道菌群与免疫系统之间的相互作用在调节组织稳态中 发挥重要 作用【8】，因此深入探究 肥胖肠道微生物 - 免疫系统 - 骨骼 退变 之 间的 调控 机制 ， 对 开发肥胖相关 骨骼退变 的 防治 策略具有重要 的科学和临床 意义。

近日，中南大学湘雅医院李长俊教授 课题组 在Advanced Science杂志 上 发表 了 题为Gut Microbiota Modulates Obesity-Associated Skeletal Deterioration Through Macrophage Aging and Grancalcin Secretion的研究论文。该研究揭示了肥胖肠道微生物通过诱导骨髓巨噬细胞（ BMMs ）衰老并分泌颗粒钙蛋白（ GCA ） ，进而导致肥胖相关骨骼退变的发生。这项研究提出“肠道菌群失调-免疫衰老-GCA”轴为肥胖相关骨骼退变的发病新机制,为肥胖相关骨骼退变的防治提供了新的潜在靶点。

研究人员 首先 发现肥胖小鼠 存在 骨骼退变，表现为骨髓腔内衰老细胞 大量 聚集、骨量降低以及骨形成减少。 单细胞测序 联合 分子生物学实验 表明 肥胖小鼠 BMMs 发生了衰老 且 高表达 GCA 。 接下来， 研究人员 通过 移植 肥胖小鼠 肠道微 生物 以及 运用 抗革兰阴性 杆 菌抗生素 干预 肥胖小鼠 ， 证实 肥胖 肠道微生物 来源的 脂多糖（ LPS ） 通过诱导 BMMs 衰老以及分泌 GCA ，从而促进 肥胖相关 骨骼退 变 的 发生。 Gca 基因敲除 小鼠能够 对抗 肥胖和 LPS 诱导的慢性低度炎症所引起的骨骼退变。 机制方面， LPS 通过 激活 TLR4 下游的 NF - κB 和 MAPKs 信号通路促进 BMMs 中 GCA 的表达。 研究人员 进一步 使用 GCA 中和 抗体 （ GCA-NAb ） 拮抗 小鼠体内 GCA 的活性 ， 发现其 能够 缓解 肥胖和 LPS 所 诱导 的 骨骼退变 。 此外， 在一项 包含 40 名参与者的临床研究中，研究人员 还 发现肥胖人群的血清 GCA 含量显著高于正常体重人 群 。上述结果 不仅证明了 GCA 在肥胖相关骨骼退化中 的 重要作用 ，还为 肥胖相关骨骼退变 的防治提供了潜在靶点。

综上所述，该研究 证明 了 “ 肠道菌群失调 - 免疫衰老 -GCA” 轴在肥胖相关骨骼退变中发挥重要作用，为 肥胖相关骨骼退变 的发病机制开辟了新思路。此外 ，该研究 证实了 GCA-Nab 能够有效缓解肥胖引起的骨骼退变，为开发肥胖相关骨骼退变的防治策略提供了重要的理论依据和潜在的干预靶点。

中南大学湘雅医院博士研究生黄敏和博士后黄梅 为 本 文的共同第一作者 ， 雷光华教授和曾超教授为重要参与作者， 李长俊教授为通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202502634

制版人：十一

参考文献

1. Collaborators GBDaB. Global, regional, and national prevalence of adult overweight and obesity, 1990-2021, with forecasts to 2050: a forecasting study for the Global Burden of Disease Study 2021.Lancet2025;405:813-838.

2. Perdomo CM, Cohen RV, Sumithran P, et al. Contemporary medical, device, and surgical therapies for obesity in adults.Lancet2023;401:1116-1130.

3. Sogaard AJ, Holvik K, Omsland TK, et al. Abdominal obesity increases the risk of hip fracture. A population-based study of 43,000 women and men aged 60-79 years followed for 8 years. Cohort of Norway.J Intern Med2015;277:306-317.

4. Nielson CM, Marshall LM, Adams AL, et al. BMI and fracture risk in older men: the osteoporotic fractures in men study (MrOS).J Bone Miner Res2011;26:496-502.

5. Liu HF, Meng DF, Yu P, et al. Obesity and risk of fracture in postmenopausal women: a meta-analysis of cohort studies.Ann Med2023;55:2203515.

6. Mishra SP, Wang B, Jain S, et al. A mechanism by which gut microbiota elevates permeability and inflammation in obese/diabetic mice and human gut.Gut2023;72:1848-1865.

7. Gomes AC, Hoffmann C, and Mota JF. The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity.Gut Microbes2018;9:308-325.

8. Burcelin R. Gut microbiota and immune crosstalk in metabolic disease.Mol Metab2016;5:771-781.

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