Nature Genetics丨R-loop与神经发育障碍：揭秘非编码RNA突变的新发现

撰文| Qi

在基因组中， DNA 通常以双螺旋结构存在，但在某些情况下， DNA 的一条链会与转录的 RNA 分子结合，形成一种特殊的 R-loop 结构， 这种结构在基因调控、表观遗传修饰和基因组稳定性中扮演重要角色，但同时也可能带来风险。 R-loop 的形成通常发生在高转录活性的区域，它们的存在可能促进基因表达 ， 帮助维持染色质开放状态，便于转录机器工作 ， 也可能会 增加基因组不稳定性 ， 即 单链 DNA 暴露可能导致突变积累，如胞嘧啶脱氨（ APOBEC 酶作用）、核酸酶切割或复制 - 转录冲突 等【1-3】。 过去的研究发现， R-loop 的异常积累与癌症、神经退行性疾病有关，但其在孟德尔遗传病（单基因病）中的作用尚未被充分探索。

近日，来自曼彻斯特大学的Siddharth Banka团队在Nature Genetics杂志上发表了一篇题为Analysis of R-loop forming regions identifies RNU2-2 and RNU5B-1 as neurodevelopmental disorder genes的文章，他们通过分析10万基因组计划（ 100KGP ）和冰岛健康人群的数据，发现R-loop区域的突变率显著高于非R-loop区域，尤其在小核RNA（ snRNA ）、小核仁RNA（ snoRNA ）和核酶基因中，并鉴定两个新的致病基因，RNU2-2和RNU5B-1的突变与严重的神经发育表型相关，包括智力障碍、癫痫和发育迟缓。这项研究不仅为未确诊的 NDD 患者提供了新的遗传解释，还强调了非编码 RNA 在人类疾病中的重要性。

该团队 整合了多个 R-loop 定位数据集，覆盖人类基因组的 4.32% ，并与 100KGP 的 975406 个新生突变（ de novo variants, DNVs ）进行比对。结果 显示 54% 的 DNVs 位于 R-loop 区域（ 53116 个），显著高于预期 ， 在启动子、外显子、内含子等区域， R-loop 的突变率均高于非 R-loop 区域 。 通过比较疾病组（ 100KGP 罕见病队列）和对照组（ gnomAD 健康人群）， 他们发现 参与剪接体的组成 、 调控 mRNA 加工 的 小核 RNA （ snRNA ）、指导 rRNA 修饰 的 小核仁 RNA （ snoRNA ）和具有催化活性的核酶（ ribozyme ）基因的突变在疾病组中显著富集（ log₂FC > 2 ） ， 这些基因包括已知的致病基因（如 RNU4-2 ）和潜在的新基因（如 RNU2-2 和 RNU5B-1 ）。

图1. R-loop的示意图和可能导致这些区域突变增加的潜在致突变过程，以及突变分布。

其中， RNU2-2 负责 编码 U2 snRNA ，参与剪接体的分支点识别 ， 在 9 名患者中发现 5 个新生突变，均位于高度保守的区域 ， 这些患者表现为 严重全面发育迟缓 、 癫痫 和 小头畸形 。 而 RNU5B-1 编码 U5 snRNA ，负责外显子对齐 ， 在 4 名患者中发现 3 个新生突变 ， 这些患者多表现为 肌张力低下 、 大头畸形 和 喂养困难 。 就机制而言，该团队发现 RNU2-2 的突变可能破坏 U2-U6 相互作用 ， RNU5B-1 的突变影响 U5 的 loop I 结构，导致外显子错误连接 ， 均导致剪接体功能受损。

综上， 这项研究首次揭示了 R-loop 区域在神经发育障碍中的重要作用，并鉴定出两个新的致病基因 ——RNU2-2 和 RNU5B-1 ， 为未确诊的 NDD 患者提供新的遗传诊断靶点 ， 未来 可以尝试 通过靶向剪接体矫正疗法改善症状。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02209-y

制版人：十一

参考文献

1. Belotserkovskii , B. P., Tornaletti , S., D'Souza, A. D. & Hanawalt , P. C. R-loop generation during transcription: formation, processing and cellular outcomes.DNA Repair71, 69–81 (2018).

2. García-Muse, T. & Aguilera, A. R loops: from physiological to pathological roles.Cell179, 604–618 (2019).

3. McCann, J. L. et al. APOBEC3B regulates R-loops and promotes transcription-associated mutagenesis in cancer.Nat. Genet. 55, 1721–1734 (2023).

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