Sci Adv丨陈龙等揭示HIV-1 MA基质层结构成熟并非病毒感染所必需

自 1983 年 HIV 病毒发现以来，艾滋病一直是全球最严峻的公共卫生挑战之一。 HIV-1 病毒拥有极高的变异率和耐药性，使得新型抗病毒策略的开发举步维艰。作为其主要结构蛋白， Gag 多聚蛋白不仅构成了病毒颗粒的骨架，还驱动病毒从组装到成熟的关键结构转变过程，是理解病毒生命周期并寻找干预靶点的关键。

令人意外的是，科学家发现即使缺乏一种被视为“ 必需 ”的内部结构， HIV-1 病毒颗粒仍然可以保持高水平的感染能力。这一反直觉的研究结果近日由英国牛津大学等机构的研究团队发表在 Science Advances 上 ，题为：

Structural maturation of the matrix lattice is not required for HIV-1 particle infectivity

HIV-1 的 Gag 多聚蛋白在病毒装配中发挥关键作用，其 N 端的 MA 结构域锚定于质膜内侧，并协助 Env 蛋白的募集与包膜。在未成熟病毒中， MA 三聚体在膜下形成松散的六边形晶格， Gag 中段的 CA 结构域则以 六聚对称方式组装成晶格。 随着病毒蛋白酶 介 导 Gag 多肽链的切割 ，病毒颗粒进入成熟阶段： CA 重排为稳定的锥形衣壳（ capsid core ）， MA 层则变为更规则的六边形晶格，中心孔径显著收缩。

CA 结构重排是病毒生命周期中的关键事件，其机制已被冷冻电镜等手段深入解析，靶向 CA 装配动力学的小分子药物 lenacapavir 已进入临床，并被《 Science 》评为 2024 年度突破进展【1】。相比之下， MA 晶格的成熟重排直到近年才逐步被揭示： 2021 年研究首次解析了 MA 构象重排【2】， 2025 年进一步发现 HIV-1 Gag 中保守的 SP2 肽段可触发该过程【3】。这些研究引出一个关键问题： MA 晶格的重排是否如 CA 一样，是感染所必需？

为检验上述假设，研究团队 研究采用冷冻电子断层成像（ cryo-ET ）技术，结合子断层平均、膜对齐密度剖面分析、分子动力学模拟和突变功能验证等手段，系统比较了野生型与 MA 突变体在成熟过程中的结构差异。结果表明，即使缺乏有序成熟的 MA 晶格，病毒颗粒仍可保持高水平的感染能力，规则 MA 晶格并非感染所必需的结构 基础 。

团队选取了一个特殊的 HIV-1 MA 三突变体 L20K/E73K/A82T 作为研究模型。 此前已有研究表明 ， 单点突变 L20K 位于 MA 高度保守的膜结合碱性区（ HBR ），可增强 Gag 与膜的结合却降低病毒感染性； 该三突变体是在 L20K 基础上获得的补偿性突变， 在 保留 L20K 突变增强膜结合特性 的 同时 ， 恢复 了 病毒 感染性 。有趣的是， L20K/E73K/A82T 突变体的 MA 还表现出不同于野生型的生化性质：例如，经 去垢 剂处理后， 其 MA 蛋白仍沉淀于病毒核心复合物中 （相比之下野生型 MA 在相同条件下已被溶解），提示其 MA–MA 相互作用更为稳定。

在 推测该突变 可能 影响 MA 晶格结构成熟后，研究 人员 通过 cryo-ET 和密度剖面分析 ， 对比分析了野生型与 L20K/E73K/A82T 突变病毒样颗粒（ VLP ）在未成熟和成熟状态下 MA 层的结构 与密度 变化 ， 捕捉到 三突变体 缺失 规则六边形晶格 的关键差异 。 值得注意的是， MA 单突变体 L20K 在成熟状态下仍能形成与野生型相当的 MA 晶格结构，进一步表明晶格丢失是三突变体特有的结构现象。 同时借助全原子分子动力学模拟（ MD ）对 MA 晶格三聚体界面的相互作用网络及稳定性进行计算分析 ，发现 MA 三突变体破坏关键盐桥导致 MA 晶格结构松散易解体 。

进一步地 ，研究团队构建了一系列位于 MA 三聚体界面的点突变（如 R19A 、 R19L 、 E41A 、 E51A 等），通过单周期感染实验和多周期增殖曲线评估这些突变对病毒感染力和复制能力的影响 ，发现 MA 界面突变普遍不影响病毒感染性。 MD 模拟进一步显示这些突变同样会在不同程度上削弱成熟 MA 晶格的稳定性。尽管这些单点突变对 MA 晶格稳定性的影响程度不及三突变体 L20K/E73K/A82T ，但它们均未造成病毒感染性的明显缺陷。这一系列证据进一步佐证：对于 HIV-1 病毒而言，形成规则有序的成熟 MA 晶格并非获得感染性所不可或缺的条件。

该研究修正了HIV-1结构成熟与感染性之间的关系模型，为理解病毒装配与膜互作机制提供了新的启示。尽管 MA 晶格的重排过程与 CA 类似，但其有序结构并非病毒感染的必要条件 。 这一发现提示： MA 晶格界面作为药物靶点的成药性可能有限 ，未来研究应更多关注 MA 结构的多样性及其潜在替代机制 。

本文第一作者为陈龙（英国牛津大学 ， Oxford ）、 Yuta Hikichi （美国国立卫生研究院 ， NIH ）和 Juan S. Rey （美国特拉华大学 ， UDel ）；通讯作者为章佩君（ Oxford ）、 Eric O. Freed （ NIH ）和 Juan R. Perilla （ U d el ） 。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adv4356

制版人： 十一

参考文献

1. https://www.science.org/content/article/breakthrough-2024

2. Qu, Kun, et al. "Maturation of the matrix and viral membrane of HIV-1."Science373.6555 (2021): 700-704.

3 . Stacey, James CV, et al. "The conserved HIV-1 spacer peptide 2 triggers matrix lattice maturation."Nature(2025): 1-7.

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