Clin Cancer Res｜李晓/杨恩策/陈坚/杨帆团队揭示染色体外MYC家族基因扩增塑造小细胞肺癌抑制性免疫微环境

小细胞肺癌（ small cell lung cancer, SCLC ）是一类高度侵袭性的肺癌亚型，传统 化疗方案 短期 有效 但 难免 复发。近年来， 随着 免疫治疗被纳入 SCLC 一线治疗方案，部分患者 可 从免疫检查点抑制剂中获益， 但 仍有 大量 患者反应不佳。因此，识别 SCLC 免疫治疗 抵抗 人群 的潜在生物标志物 成为亟待解决的难题。 既往 研究指出， MYC 家族基因（ MYC 、 MYCN 和 MYCL ）的拷贝数扩增在 SCLC 中广泛存在， 且可能 存在于染色体外环状 DNA （ extrachromosomal circular DNA, ecDNA ）中 ， 与 SCLC 肿瘤异质性 密切相关【1】。 ecDNA 具有非孟德尔式分裂 遗传 特征， 可以促进 癌 基因的 高度扩增 ，并 被证明 促进 了 SCLC 的化疗耐药【2】。然而， ecDNA 介导的 MYC 家族基因扩增是否代表了 SCLC 的抑制性免疫特征尚不清楚 。

近日，北京大学人民医院胸外科 杨帆 教授 、 李晓 副 教授 团队 联合 北京大学基础医学院 杨恩策 研究员 团队、 北京脑科学与类脑科学中心 陈坚 研究员 团队 ，在国际肿瘤学期刊

Clinical Cancer Research

Amplification of Extrachromosomal MYC Paralogs Shapes Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Small Cell Lung Cancer

为了 表征 ecDNA 在 SCLC 中 的 分布情况 ， 研究团队 使用 AmpliconArchitect 算法分析了 CCLE 数据库 的 47 例 SCLC 和 282 例泛癌 细胞系 WGS 数据 ， 发现在 SCLC 细胞系 中 ecDNA 平均拷贝数高于其他癌症类型 ， 且 高度扩增的 ecDNA 在 SCLC 中 的频率也高于其他癌症类型 。 这些 高度扩增 ecDNA 上 携带 的癌基因 超 半数 为 MYC 家族 基因 ， 而 ecDNA 介导的 MYC 家族基因扩增 （ ecMYC + ） 也在 SCLC 中频率更高 。 转录组学分析 提示 ， ecMYC + 细胞系 呈现活跃的细胞周期和核苷酸代谢特征 ， 而下调了多种免疫相关通路， 包括抗原呈递、细胞因子、 干扰素 反应 等 ，提示了 ecMYC + 与免疫抑制的潜在关联 。 研究团队 进一步使用 核苷酸代谢抑制剂（羟基脲和吉西他滨）处理 了 ecMYC + SCLC 细胞系，观察到 MYC 家族基因 的 拷贝数 降低 ，并伴随 着 MHC-I 类分子表达恢复和 抗原呈递通路 上调 ， 而在 ecDNA 阴性 SCLC 细胞系并未 上调抗原 呈递 相关通路 ， 提示药物诱导 ecDNA 清除可能 成为 促进 肿瘤 免疫应答 的新策略。

为了证实 ecMYC + 的 免疫抑制特征 ，研究团队 构建了 在 北京大学人民医院胸外科 接受手术治疗 的 42 例 SCLC 患者 队列， 并 发现高度扩增的 MYC 家族基因 存在 于未经治疗的 SCLC 手术切除样本中 。 结合公共数据集的转录组学分析 ， ecMYC + 肿瘤 样本 呈现 出广泛的 免疫 相关 通路下调 ， 包括抗原呈递、细胞因子、免疫细胞趋化等，以及 免疫细胞 浸润 比例降低 。 为了进一步揭示 ecMYC + 与 SCLC 抑制性肿瘤微环境的关联， 研究团队 使用 了 成像质谱流式 技术 （ imaging mass cytometry , IMC ） 定义了 SCLC 肿瘤微环境中的超 10 万个细胞， 发现 ecMYC + 肿瘤 上调 Ki67 、 FOXP3 、 FAP 等标志物，且 Ki67 阳性 增殖 期 肿瘤细胞比例升高， 伴随免疫细胞尤其是 T 细胞比例的降低 。空间邻域分析发现 ，在 ecMYC + 肿瘤 中， Ki67 阳性肿瘤 细胞 和免疫细胞的空间 互作更弱 ， 而 多色免疫组化的结果 同样 证实了上述结论 ，提示 ecMYC + 可能形成了肿瘤增殖活跃的“免疫冷区域” 。这些结果 说明 ecMYC + 塑造了 SCLC 抑制性的肿瘤免疫微环境 ，为 ecDNA 促进肿瘤免疫逃逸提供了新的见解 。

综上所述， 研究团队 报道了 染色体外 MYC 家族基因 扩增在 SCLC 细胞系中的富集 现象，且在 SCLC 原发灶 中同样 存在 ，并 通过 空间蛋白质组发现 ecMYC + SCLC 呈现 增殖 肿瘤 细胞 增加 、 免疫 细胞浸润 减少的微环境特征 。 另外 ，药物诱导的 ecDNA 消除 激活了 肿瘤细胞的 抗原呈递过程 ， 为 靶向 ec DNA 促进免疫治疗反应 提供了 理论基础 。 这些结果说明了 ecMYC + 与 SCLC 抑制性免疫微环境的密切关联， 提示 ecMYC + 有望 成为预 测 SCLC 免疫治疗疗效的生物标志物。

原文链接：https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-24-3399/762338/Amplification-of-Extrachromosomal-MYC-Paralogs

制版人：十一

参考文献

[1] Pongor LS, Schultz CW, Rinaldi L, et al. Extrachromosomal DNA Amplification Contributes to Small Cell Lung Cancer Heterogeneity and Is Associated with Worse Outcomes.Cancer Discov. 2023;13(4):928-949. doi:10.1158/2159-8290.CD-22-0796

[2] Pal Choudhuri S, Girard L, Lim JYS, et al. Acquired Cross-Resistance in Small Cell Lung Cancer due to Extrachromosomal DNA Amplification of MYC Paralogs.Cancer Discov. 2024;14(5):804-827. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0656

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