Nature Cancer | 赵地团队为前列腺癌精准医疗提供新方案

在前列腺癌 发展 中， 雄性激素起到至关重要的作用，以驱动肿瘤发生发展。 去势治疗 （ Castration ） 仍是 前列腺癌 标准的一线 治疗方案 ， 借助剥夺 雄激素来抑制肿瘤进展。然而，大多数患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌（ Castration-resistant Prostate Cancer ，CRPC）， 治疗方案十分有限且发生 机制复杂 多变 。近年来的 癌症 基因组研究发现， SPOP 基因 突变 是前列腺癌中 常见的遗传 变异并 定义了一个新的前列腺癌分子亚型。携带 SPOP 基因突变的肿瘤通常对雄激素更加依赖，因此在临床上对去势治疗更加敏感。值得注意的是，近一半的 SPOP 突变 型 前列腺癌携带另一种遗传变异，即 CHD1 基因缺失。 但是 CHD1 缺失 对 SPOP 突变 型 前列腺癌的发生、发展以及 药物敏感性的影响尚不清楚 。

近日，来自 美国 德州大学 MD 安德森癌症中心的赵地团队在 Nature Cancer 杂志上发表题

CHD1 loss reprograms SREBP2-driven cholesterol synthesis to fuel androgen-responsive growth and castration resistance in SPOP-mutated prostate tumors

首先， 研究团队构建了首个携带 SPOP 突变和 CHD1 缺失的前列腺癌 转基因 小鼠模型 ，以模拟 SPOP 突变 -CHD1 缺失前列腺癌亚型 。 相比 SPOP 或 CHD1 单一突变模型，双突变小鼠表现出更高的肿瘤发生率和 更强的组织学恶性程度。 在去势治疗之后，双突变小鼠的 前列腺肿瘤 仍 可在体内继续生长，呈现出典型的 去势抵抗性表型。研究 阐述了 CHD1 缺失 与 SPOP 突变 可 协同 促进前列腺癌发生发展 ， 并且 CHD1 缺失会导致 SPOP 突变型前列腺癌对去势疗法产生耐药 。

为了阐明 CHD1 缺失导致 抗性 的机制，研究人员 整合 了 单细胞 转录组、 代谢 组 、蛋白质组和表观 遗传组 的 多组学 分析。结果显示， CHD1 缺失可激活 SREBP2 介导的胆固醇生物合成， 促进肿瘤细胞内 雄激素产生。在生理状态下，这一机制激活雄激素受体，促进 SPOP 突变肿瘤的雄激素依赖性生长；在去势治疗中，这一机制被用于维持肿瘤中 雄激素 水平 以及雄激素受体的活性 ， 从而 使 SPOP 突变型 前列腺癌对去势治疗产生抗性 。

在分子机制层面，研究 者揭示了一个非经典的CHD1表观遗传功能，即招募转录抑制性SNF2H/ACF1复合体至靶基因的启动子区域，造成表观遗传抑制。在 CHD1 表达的细胞中， CHD1 与 SNF2H/ACF1 复合体协同抑制 SREBF2 基因转录，从而 限制胆固醇合成 通路 的 活性 。 而 CHD1 缺失则解除这一抑制， 激活 胆固醇合成 和 后续的雄激素产生 。

基于上述机制，研究团队提出可将 雄激素抑制剂 （ abiraterone ， 阿比特龙 ）与 降固醇类药物 （ atorvastatin ， 阿托伐他 汀 ）联合使用， 达到双重干预的联合治疗效果。阿比特龙是 雄激素合成酶 CYP17A1 抑制剂，属于临床治疗 CRPC 的二线用药 ；而阿托伐他汀是 胆固醇合成关键酶 HMGCR 抑制剂 ，是 临床 上 常用的降 血 脂药物 。两者均已获得 FDA 批准，具有良好的临床安全性与可及性 。 在小鼠模型及类器官系统中，该联合治 疗方案显著抑制了 SPOP 突变 -CHD1 缺失 型前列腺癌 的 生长，并部分恢复了其 对去势治疗的 敏感性。该联合用药策略具有很 强的 转化潜力，未来有望快速推进临床验证，为特定分子亚型的前列腺癌患者提供精准治疗方案。

通过揭示 CHD1 缺失和 SPOP 突变之间 的 共 生 关系 ，本研究 解密了这一新兴前列腺癌亚型的肿瘤驱动机制和耐药原理，并提出对胆固醇代谢的过度依赖是其致命的弱点，可作为治疗的靶标。 在细胞层面 ，本研究首次将CHD1功能与肿瘤代谢有机链接；在分子层面，提出CHD1参与基因转录抑制的新理论并揭示其表观遗传复合体成员。更重要的是，研究还从 发病 机制出发，提出了 转化 价值极强 的联合治疗策略，为该亚型患者提供切实可行的治疗方案。这一成果不仅拓展了 我们 对前列腺癌异质性和 耐药 机制的理解，也 为靶向 肿瘤代谢的 精准 治疗奠定了 重要 基础。

赵地 课题组从事前列腺癌的生物学和遗传学研究，尤其关注遗传变异对于表观遗传调控、肿瘤微环境、以及癌症耐药的影响。 结合基因工程小鼠模型和单细胞组学技术，赵地课题组致力于【1】研 究基因突变在前列腺癌发生，发展，转移和耐药性中的作用和分子机制；【2】探索前列腺癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用；【3】为前列腺癌精准医疗提供新的分子靶标和精准医疗 策略。 赵地 课题组 近年来已在高水平期刊发表多篇研究成果。

详情请访问实验室网站： https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/labs/zhao-laboratory.html

课题组目前招收有有癌症生物学，分子细胞生物学，免疫学，肿瘤微环境或者相关领域研究经历的博士后。欢迎 对癌症研究有热情的有志之士加入。有意 者请将个人简历以及推荐人的信息发送至 通讯作者 邮箱 。

原文链接：http://doi.org/10.1038/s43018-025-00952-z

制版人： 十一

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