Cell丨解析人类趋化因子- GPCR相互作用网络

撰文丨我的闺蜜老红帽

在人类中，细胞迁移是通过分泌的趋化因子（配体）与其在迁移细胞表面表达的趋化因子受体之间的相互作用来协调的，而趋化因子受体往往来自于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族。如下图所示，趋化因子- GPCR相互作用通过G蛋白【1、2】和b-arrestin【3】途径启动信号级联反应，导致靶细胞沿着趋化因子浓度梯度定向迁移。通过这种方式，由不同细胞类型所分泌的不同种类和浓度的趋化因子相组合，并被接收细胞上的受体所感应，从而实现巨大的遍布整个身体的细胞迁移系统。这种配体-受体系统构成了机体发育和稳态过程中细胞迁移的分子基础，包括小脑发育，胃肠道血管形成，冠状动脉发育，造血和免疫系统响应等【4，5】。该系统也参与癌症转移、自身免疫性疾病、出血性疾病、COVID-19感染、HIV感染和病毒免疫逃避等疾病过程。

趋化因子-GPCR系统的多种作用是由46个趋化因子配体和23个受体之间复杂的相互作用网络实现的，它们共同构成了GPCR超家族中最丰富的遗传编码配体-受体系统。通过全面的文献收集整理，可以构建如下图所示趋化因子- GPCR相互作用网络，此网络中包含超过100组相互作用对，且已经被实验所验证。另外，此网络还突出了特异性（即不重叠）和冗余性（即重叠）相互作用的特征。

趋化因子-GPCR的时空调控（如细胞和组织特异性）使得细胞迁移系统更为协调精准。实际上，趋化因子作为分子路标，通过与选择性GPCR相互作用，实时控制着整个身体的细胞流量。

尽管上述系统十分复杂，但该系统的搭建依靠既定方式，且基于保守的趋化因子-GPCR相互作用结构域：受体的非结构化N端与趋化因子的结构化核心相互作用，反之亦然。在这个框架下，其他相互作用机制可以实现趋化因子-GPCR与某些化合物相互作用，但不是全部。揭示上述相互作用的决定因素及其编码方式，不仅可以更为深入建立配体-受体系统中的特异性/冗余性的分子基础，还可以加速基于趋化因子治疗方案的设计流程。

近期，来自英国MRC Laboratory of Molecular Biology的M. Madan Babu研究组和来自美国Medical College of Wisconsin的Brian F. Volkman研究组在Cell上发表题为Encoding and decoding selectivity and promiscuity in the human chemokine-GPCR interaction network的文章，基于序列和结构分析，确定了驱动趋化因子- GPCR特异性/冗余性的分子原理。

为了研究基于蛋白质结构的复杂相互作用网络的分子原理，作者首先通过蛋白质序列比对，提取出功能重要的残基。作者从60多个物种中，鉴定了46个人类趋化因子的类似物及其相应的一对一同源物，并构建了1058个序列的主序列。利用这套序列和35个可用的趋化因子结构，作者设计了一个共同的趋化因子编号（CCN）系统来注释趋化因子家族所有成员的结构等效位置。作者对趋化因子-GPCR采用类似方法，通过构建951个趋化因子-受体序列比对，设计了趋化因子受体编号（CRN）。

接下来，作者收集了14个已发表的趋化因子- GPCR复合物结构和当时可用的两个验证模型，并为每个复合物内的残基分配了CCN和CRN。作者发现，趋化因子和GPCR之间的广义识别，是通过一套最小残基集所编码的单个界面区域实现的。

大多数人类趋化因子属于CC（26个成员）或CXC（17个成员）亚家族，因两个保守的N端半胱氨酸之间存在（即CXC）或不存在（即CC）单个残基X而命名。这种差异具有显著的功能后果，因为CC和CXC趋化因子主要分别与CC或CXC受体偶联。为了确定除“X”以外的位点也具有亚家族特异性，作者通过设计一套逻辑回归分类算法，发现趋化因子及其GPCR具有内在的“手性（handedness）”，导致结合口袋靶向的差异，从而实现亚家族特异性识别。

另外，作者还通过将多种类型的选择性信息（例如，正设计和负设计）卷积到趋化因子- GPCR界面，实现了趋化因子-PGPCR相互作用的正向和负向调控。趋化因子- GPCR界面负责网络选择性的那一小部分，称为短线性基元（short linear motif，SLiM）。SLiMs是趋化因子与GPCR的相互作用的决定性因素之一。通过将趋化因子和GPCR选择性偏好集中到SLiM中，趋化因子和GPCR选择性可以通过SLiM的出现或丢失而快速进化，而不是重新设计整个界面。

最后，作者利用上述原理设计了一种具有改变GPCR偶联偏好的病毒趋化因子，进一步证实了趋化因子- GPCR界面中关键选择性位点的变化可能会带来功能、表型、进化和疾病相关的变化。

综上所述，作者通过整合不同数据类型，揭示控制两个高度保守的蛋白质结构中复杂相互作用网络出现的分子原理，并证实这些原理可以用于设计选择性趋化因子- GPCR相互作用。作者同时提供在线资源（https://andrewbkleist.github），可以有效促进序列-结构-功能研究和蛋白质设计工作，为开发免疫疗法和细胞疗法提供新支持。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.046

制版人： 十一

参考文献

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