未来几年中国胃癌新药可能出自这些款

2025年3月，美国国家癌症综合网络（NCCN）发布了《NCCN临床实践指南：胃癌(2025.V1版)》。对于不可切除局部晚期、复发或转移性胃癌的全身治疗大体分为HER2过表达阳性、HER2阴性、MSI-H/dMMR肿瘤、NTRK基因融合阳性等。对于HER2阳性患者，可以考虑氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂或顺铂、加曲妥珠单抗（trastuzumab），如果PD-L1 CPS≥1，可以考虑组合中加入PD-1抗体如纳武利尤单抗（nivolumab）或帕博利珠单抗（pembrolizumab）。对于HER2阴性，PD-L1 CPS≥1患者，推荐方案为化疗加PD-1抗体如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或替雷利株单抗（tislelizumab）。如果是HER2阴性，Claudin18.2阳性，则建议化疗加Claudin18.2抗体佐妥昔单抗（zolbetuximab）。对于MSI-H/dMMR胃癌，则有pembrolizumab、多塔利单抗（dostarlimab）、nivolumab+伊匹木单抗（ipilimumab）等供选择。NTRK基因融合阳性的患者，则可以考虑使用恩曲替尼、拉罗替尼或瑞普替尼。胃癌的二线治疗，化疗以伊立替康、紫杉醇类为主，靶向药则以雷莫芦单抗（tamucirumab）、trastuzumab（若一线未使用该抗体）为主。

除了已经获批的化疗药物、靶向药物和免疫治疗药物，国内还有哪些同类产品或者新型作用机制的候选药物正在临床推进呢？这些产品将决定未来中国胃癌患者新药的可及性。本文略作梳理。

PD-1/PD-L1抗体

虽然NCCN胃癌治疗指南里面推荐了3款PD-1抗体，但国内获批胃癌适应症的PD-1/L1可不只3款，实则有5款单抗和1款双抗，两款进口PD-1抗体pembrolizumab和nivolumab，2款国产PD-1抗体信迪利单抗和替雷利株单抗，还有1款国产PD-L1抗体舒格利单抗。1款双抗指的是康方生物的PD-1/CTLA-4双抗——卡度尼利单抗。国内NMPA批准上市的6款PD-1/L1抗体名称、靶点、开发企业、上市时间、胃癌中的临床疗效总结如下表：

当然，除了已经获批的PD-1/L1抗体，还有很多后来者依然处于不同临床开发阶段，如下表所示，除了PD-1、PD-L1单抗，还有一些多靶点药物在研。其中，PD-1/CTLA-4双抗不再细表，可以参照卡度尼利单抗。除此之外，尚有PD-1/TIGIT双抗、PD-L1/TGF-β双靶在研，不过这两个靶点与PD-1的组合已经有太多失败案例，大部分药企已陆续停止开发TIGIT和TGF-β靶点，前景堪忧。还有一款岸迈生物的PD-L1/OX40双抗在研，但还处于很早期，OX40单抗与PD-1抗体的联用也不明朗，未见积极数据披露。

HER2抗体

对于HER2阳性胃癌，除了传统的曲妥珠单抗联合化疗或者再加上PD-1抗体治疗方案以外，HER2靶点新药研发趋势正在被ADC快速革新。

2024年8月13日，德曲妥珠单抗（DS-8201）在中国获得有条件批准，作为单一疗法，用于治疗成人经过至少二线治疗后，局部晚期或转移性HER2阳性的胃/胃食管连接部癌（GC/GEJA），中位OS、PFS、ORR分别为10.2个月、5.7个月、28.8%。与传统化疗方案的3.6~5.8个月相比，足足提升了2~3倍左右，即使与纳武利尤单抗数据比（见上表）也优势非常明显，是目前胃癌三线治疗最长的总生存期获益。而且，不仅三线治疗，德曲妥珠治疗含曲妥珠单抗治疗失败的二线治疗、德曲妥珠+化疗联合或不联合帕博利珠单抗对比化疗+曲妥珠单抗联合或不联合帕博利珠单抗一线治疗转移性HER2 阳性胃或胃食管交界癌的试验也已经推进到临床Ⅲ期。

除了DS-8201以外，还有多款HER2 ADC处于临床不同研发阶段，包括浙江新码生物的ARX788（Ⅲ期）、恒瑞的SHR-A1811（Ⅲ期）、成都百利的注射用BL-M07D1（Ⅱ期）、上海复星的FS-1502（Ⅱ期）、四川科伦的注射用A166（Ⅰ期）、上海美雅珂的MRG002（Ⅱ期）、荣昌生物的RC48（Ⅱ期）、杭州多禧生物的DX126-262（Ⅱ期）。

除了ADC以外，HER2靶点还有一款HER2非重叠双表位抗体在研，即石药集团旗下公司上海津曼特从康宁杰瑞引进的KN026，目前正在开展联合化疗在一线治疗失败的HER2阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）受试者中有效性和安全性的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。本品已获得国家药监局突破性疗法认定。据2022年11月发表在European Journal of Cancer期刊上的一项评估KN026单药治疗既往至少一种标准治疗失败的晚期HER2表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的Ⅱ期临床研究结果，在HER2高表达和低表达患者中的ORR、中位OS、中位PFS分别为56%和14%、16.3个月和9.6个月、8.3个月和1.4个月。

HER2靶点还有款小分子抑制剂在研，即甫康药业开发的马来酸奈拉替尼，2024年启动了联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期食管/食管胃交界腺癌脑转移的单臂、开放、多中心II期临床研究。

Claudin18.2抗体

除了HER2以外的另外一个明星靶点当属claudin18.2了。2024年10月18日，FDA批准了首个claudin18.2抗体佐妥昔单抗（zolbetuximab）上市，联合氟尿嘧啶和含铂化疗一线治疗成人局部晚期不可切除或转移性HER2阴性claudin18.2阳性胃癌。佐妥昔单抗+化疗与安慰剂+化疗相比，ORR分别为40.3%和39.7%，中位OS分别为18.2和15.5个月，中位PFS分别为10.6和8.7个月，所有终点均具有统计学差异。2024年12月31日，本品也获中国国家药监局批准上市，正式登陆国内。

Claudin18.2单抗方面，国内进展最快的是创盛医药的TST001、明济生物的M108、江苏奥赛康的ASKB589等，均处于Ⅲ期临床阶段。结果估计与已上市的佐妥昔单抗相仿。

除了单抗，围绕这个靶点还有双抗、ADC、细胞治疗在研。

双抗方面，CD3/claudin18.2双抗进展比较快的是信达生物的IBI389（Ⅱ期）、齐鲁制药的QLS31905（Ⅱ期）。也有已经不活跃停止开发的，比如安进/百济神州的AMG910。2024年ASCO会议上，信达生物披露过IBI389的早期临床数据，在接受≥10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%胃/食管胃交界处癌患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到PR，ORR和DCR分别为30.8%和73.1%。4-1BB/claudin18.2双抗进展比较快的是天境生物/ABL bio的TJ033721（Ⅰ期）、普米斯的PM1032（Ⅰ/Ⅱ期）。CD47/claudin18.2双抗则以宝船生物的BC007（Ⅰ期）、凡恩世的PT886（Ⅰ期）进展较快。最后就是PD-L1/claudin18.2双抗，比如启愈生物的Q-1802（Ⅰ/Ⅱ期）。不过，总体看，claudin18.2双抗的数据离成熟还比较远。

ADC方面的进展明显比双抗更快，礼新医药的LM-302、阿斯利康的AZD0901、信达生物的IBI343、上海恒瑞医药的SHR-A1904等均处于Ⅲ期临床阶段。2024年ASCO会议上，礼新披露了LM-302的早期临床数据，36 例既往接受过至少两种或两种以上治疗的可评估胃/食管胃交界处癌患者中，ORR为30.6%，中位PFS为7.16个月。作为胃癌三线及以上的数据，还是不错的。同样在该会议上，阿斯利康也公布了AZD0901的数据，在既往接受过治疗的CLDN18.2高表达晚期胃癌患者中，在2.2mg/kg剂量组（31例），ORR为48%，中位PFS为4.8个月，中位OS为11.8个月。其它ADC也披露过早期临床数据，不再细表，ADC有希望从claudin18.2阳性的胃癌末线陆续杀出。

细胞治疗方面，进展最快的当属科济药业的CT041。2024年12月30日，科济药业宣布，其自主研发的靶向Claudin18.2的自体CAR-T疗法——舒瑞基奥仑赛注射液（satri-cel，CT041）在治疗胃癌的中国关键II期临床试验CT041-ST-01（NCT04581473）中取得了重要突破，成功达到主要终点；与研究者选择的治疗组相比，PFS（无进展生存期）有显著改善，预计2025年上半年递交新药上市申请。从前期披露的数据看，接受satri-cel单药治疗的胃癌/食管胃交界处腺癌患者（n=59）中，中位PFS为5.8个月，中位OS为9.0个月，12个月的生存率为37.3%。Claudin18.2高表达的35例胃癌/食管胃交界处腺癌患者中，中位PFS和OS分别为8.4和13.1个月。

VEGFR2抗体

2014年4月21日，FDA批准了Ramucirumab（雷莫芦单抗）上市，用于氟尿嘧啶或含铂化疗治疗失败的晚期胃癌或胃食管交界处癌，也即是通常所说的胃癌二线治疗。来自665例胃癌患者数据显示，ramucirumab+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇相比，中为OS分别为9.6和7.4个月，中位PFS分别为4.4和2.9个月，ORR分别为28%和16%，所有终点均具有统计学差异。

目前，这个靶点国内跟进较快的是山东步长药业的BC001、长春金赛药业的金妥昔单抗，均处于Ⅲ期临床阶段。

FGFR靶点

成纤维细胞生长因子（FGFR）的异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关，其中在胃癌主要为FGFR2异常。FGFR2b是FGFR2基因选择性剪接形成的一种蛋白异构体，20%~30%的胃癌患者存在有FGFR2b过表达（IHC检测：任何肿瘤细胞染色为2+/3+），故FGFR2b成为胃癌治疗的潜在靶点。目前该靶点进展最快的是再鼎医药/安进合作的FGFR2单抗Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）。在全球人群中，与安慰剂联合mFOLFOX6化疗方案相比，贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6一线治疗HER2阴性、FGFR2b过表达晚期胃癌患者数据显示，中位PFS分别为9.5和7.4个月（HR 0.72），中位OS分别为19.2和13.5个月（HR 0.77）。尤其是FGFR2b高表达（≥10%肿瘤细胞FGFR2b染色2+/3+）亚组患者中，中位PFS分别为14.0和7.3个月（HR 0.43），中位OS分别为24.7 和11.1个月（HR 0.52）。东亚人群中，中位PFS和OS分别为12.9个月和24.7个月。FGFR2b高表达东亚人群中，中位PFS和OS分别为17.9个月和30.1个月。

除了单抗，还有些小分子化药在研，比如广东再极药业的FGFR/FLT3多靶点抑制剂MAX-40279-01、无锡瓴方生物的FGFR1-4抑制剂SC0011等，均处于早期临床阶段。

EGFR抗体

EGFR这个靶点也是既有单抗、又有双抗，还有ADC产品在布局。其中百泰生物的EGFR单抗尼妥珠单抗联合紫杉醇治疗EGFR高表达复发转移胃腺癌或食管胃结合部腺癌的Ⅲ期临床研究处于待招募阶段。成都百利药业EGFR/HER3 ADC BL-B01D1和上海美雅珂的EGFR ADC MRG003治疗胃癌临床研究均处于Ⅱ期临床阶段。上海岸迈生物的EGFR/cMET双抗EMB-01治疗晚期消化道肿瘤的临床研究也处于Ⅱ期临床阶段。

其它治疗药物

免疫治疗方面，除了PD-1/PD-L1以外，其它活跃在胃癌治疗领域的免疫靶点还包括CTLA-4、LAG-3、CSF-1R、TNFRSF1B、IL-2受体等。不过，均处于早期临床阶段，且尚未见国内外积极数据披露。

注射用Pt(0506)101是一款新型铂类化合物，由北京硕佰医药开发，目前正在开展联合卡培他滨、信迪利单抗治疗胃及胃食管交界处腺癌的安全性、有效性和药代动力学的Ⅰb/Ⅱa 期临床研究。北京华昊中天开发一款微管蛋白抑制剂化疗药物优替德隆正在进行含胃癌的晚期实体瘤患者Ⅱ期临床研究。

默克雪兰诺的CEACAM5靶向ADC M9140正在开展含胃癌的晚期实体瘤Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

和记黄埔的cMET抑制剂赛沃替尼治疗经过至少二线标准治疗失败的患有 MET 基因高扩增的病理学确诊的局部晚期或转移性胃癌和胃食道连接部腺癌的Ⅱ期临床研究正在开展。

武汉友芝友开发的治疗晚期上皮性恶性实体瘤（包括卵巢癌、胃癌、结直肠癌）伴恶性腹水的CD3/EpCAM双抗M701正在开展Ⅲ期临床研究。