强效抑肿瘤！中国科学技术大学发文：乳腺癌中潜在的治疗靶点和预测生物标志物

【导读】同源重组修复（HRR）对于通过修复 DNA 损伤来维持基因组稳定性至关重要。尽管其作用十分重要，但 HRR 在癌症进展中的作用尚未完全阐明。

4月29日，中国科学技术大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Nuclear-Localized BCKDK Facilitates Homologous Recombination Repair to Support Breast Cancer Progression and Therapy Resistance”，这项研究显示，定位于细胞核的BCKDK可作为同源重组修复（HRR）的调节因子，促进乳腺癌细胞对诱导 DNA 损伤疗法的耐受性。从机制上讲，该研究证明 BCKDK 定位于细胞核，并在丝氨酸 157 位点磷酸化 RNF8，从而阻止 RAD51 的泛素介导降解，进而促进HRR 介导的 DNA 修复。值得注意的是，BCKDK/p-RNF8/RAD51 轴的异常表达与乳腺癌进展及患者预后不良相关。此外，该研究还发现了一种 BCKDK 的小分子抑制剂 GSK180736A，它能破坏其 HRR 功能，并且与诱导 DNA 损伤的药物联合使用时表现出强大的肿瘤抑制作用。综上所述，该研究揭示了 BCKDK 在调节 HRR 中的新作用，这一作用独立于其代谢功能，使其成为乳腺癌潜在的治疗靶点和预测性生物标志物。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416590

背景知识

01

为了保持基因组的完整性，细胞进化出了同源重组修复（HRR）机制，这对于修复 DNA 双链断裂至关重要。在某些类型的癌症中，HRR 相关基因发生突变，比如 BRCA 突变导致的同源重组缺陷，为癌症治疗提供了有前景的策略。其中，聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂在治疗携带 HRR 基因突变的癌症方面已显示出显著疗效。由于这些癌细胞自身存在缺陷，它们对 PARP 修复 DNA 损伤的依赖性增强。PARP 抑制剂的临床应用已在多种癌症类型中取得了显著的治疗效果，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。除了这些 DNA 修复抑制剂在治疗携带 BRCA 突变的三阴性乳腺癌（TNBC）患者方面取得成功之外，PARP 抑制剂在 BRCA 突变型和野生型肿瘤中的耐药性已成为临床癌症治疗中的一个重要限制和治疗挑战。

抑制 BCKDK 可克服乳腺癌对 DNA 损伤诱导疗法的耐药性

02

研究人员假设抑制 BCKDK 功能的策略可能会与诱导 DNA 损伤的药物协同作用。BT2 是一种经典的 BCKDK 抑制剂，它与 BCKDK 结合，使其从 BCKDH 复合物中解离，并阻止 BCKDHA 磷酸化。研究人员旨在识别专门针对 BCKDK 在同源重组修复（HRR）中功能的抑制剂。由于 BCKDK 是 PDK 家族的一员，研究人员进行了针对该家族的激酶抑制库筛选。研究人员筛选出 14 种小分子抑制剂，它们在体外有效抑制 BCKDK 介导的 RNF8 磷酸化，抑制率超过 40%。其中，实验表明，一种抑制剂 GSK180736A显著降低了 BCKDK 与 RNF8 之间的相互作用。尤其是，GSK180736A 被证明能降低 MDA-468 细胞中 RNF8 在 S157 位点的磷酸化。

通过选择性抑制剂抑制BCKDK可使乳腺癌细胞对诱导 DNA 损伤的疗法更敏感

研究人员还研究了 GSK180736A 是否能逆转对 DNA 损伤诱导药物的耐药性。结果表明，单独使用奥拉帕利或 GSK180736A 的效果较弱，而将这两种化合物联合使用则对抑制乳腺癌细胞生长产生了显著的协同作用。此外，GSK180736A 还能提高患者来源的乳腺癌类器官对阿霉素的敏感性，且这种效果在所有四种亚型中均存在。这些发现表明，BCKDK 抑制剂 GSK180736A 与 DNA 修复抑制剂或 DNA 损伤剂联合使用时，在体外具有抗肿瘤作用。为了进一步评估体内协同作用，研究人员使用了 MMTV-PyMT 小鼠三阴性乳腺癌模型，该模型的肿瘤组织中 BCKDK/p-RNF8/RAD51 轴的活性高于正常组织。与体外数据一致，单独使用 GSK180736A 或奥拉帕利仅能适度抑制肿瘤生长。相比之下，联合治疗则显著抑制了肿瘤生长速度、乳腺脂肪垫质量和肿瘤数量。这些结果共同表明，特定的 BCKDK 抑制剂 GSK180736A 与诱导 DNA 损伤的药物在抑制乳腺癌方面具有很强的协同作用。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416590

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