Science：无论男女，都喜欢与女性社交，但面临威胁时，就会想着兄弟

　　题图|Pixabay

　　社交活动是哺乳动物的一种本能行为，对于个体和种群的生存、繁衍和延续至关重要。然而，个体在面临自身内在生理需求与外部生存环境的双重挑战时，需要灵活地做出正确的社交决策，以实现自身利益的最大化。

　　尽管目前已有大量研究探讨了社交决策的神经调控机制，但个体内在需求与外部环境信息如何在神经系统中进行整合、如何协同编码其社交决策尚不清楚。

　　近日，西安交通大学王昌河教授团队在Science杂志上发表了一篇题为"Sexually dimorphic dopaminergic circuits determine sex preference"的研究论文。

　　研究首次证实，成年雄鼠和雌鼠（非发情期）在正常生理条件下均表现为雌性社交偏好，在面临生存威胁时，它们均会转变为雄性社交偏好，中脑多巴胺（DA）奖赏系统是决定这一行为决策的核心机制，但雄性个体与雌性个体采用了不同的环路决策机制（性别二态性）。

　　图：论文截图

　　外界生存威胁改变雄雌个体的社交性偏好

　　作者采用三箱社交实验发现，成年雄鼠与雌鼠（非发情期）在正常生理条件下均表现为雌性社交偏好。然而，当社交环境中引入生存威胁时，雄鼠与雌鼠均由雌性社交偏好转变为雄性偏好。

　　为明确这一社交决策转变是否为嗅觉通路的特异性表现，作者进一步借助条件恐惧实验（足底电刺激）偶联的环境与声音信号，发现视觉和听觉通路介导的生存威胁信号也可将小鼠的社交偏好由“亲雌”转变为”亲雄”，表明不同的感觉信号通路均可介导外界生存压力，参与社交决策调控。

　　以上结果表明，动物的社交决策是动态变化的，会根据其内在生理需求与外界环境条件改变而做出动态调整，以期在社交活动中获得最大的生存效益。

　　外界生存威胁导致多巴胺（DA）环路的性别二态性变化

　　为揭示小鼠社交性偏好转变的环路机制，作者通过c-Fos染色发现中脑DA神经元（VTADA）及其下游环路的活性变化与之密切相关。有意思的是，雄鼠的活性改变主要发生在DA神经元及其下游中脑视前区（mPOA，参与防御、交配和父性行为），而雌鼠的改变则主要发生在DA及其下游伏隔核脑区（NAc，奖赏中心），表明雄雌个体可能采用了不同的中脑DA神经环路介导其社交性偏好转变。

　　图：论文截图

　　多巴胺系统介导社交性偏好转变

　　为进一步证实VTADA神经元与社交性别偏好的关系，作者利用钙信号光纤记录方法实时监测社交过程中VTADA的神经活动，发现雌雄鼠与雌性社交时均会触发更高的DA神经元兴奋性，而在TMT条件下，与雄性社交偶联的DA神经元兴奋性显著增强，且采用化学遗传学方法兴奋VTADA神经元可直接将“亲雌社交”转变为“亲雄社交”，提示VTADA系统可能是社交性偏好的决策中心。

　　多巴胺环路性别二态性变化与性偏好

　　为验证DA系统在性别偏好中的核心作用，作者利用病毒示踪偶联的双色钙信号光纤记录，同步监测了投射到mPOA与NAc脑区的两个VTADA神经元亚群的活性。

　　研究发现，雄鼠与同性社交可激活VTA-mPOA防御环路中的DA神经元，与异性社交则可激活VTA-NAc奖赏环路中的DA神经元；而在TMT（生命威胁）环境下，VTA-mPOA环路被增强，VTA-NAc通路被抑制，雄鼠的雌性偏好转变为雄性偏好。

　　这些结果提示，雄鼠可能通过奖赏通路（VTA-NAc）和防御通路（VTA-mPOA）的竞争与平衡决定其性别选择的社交决策。与此相反，雌鼠的VTA-mPOA环路与其双性社交活动均无明显关联，而无论与雌性还是雄性社交，均能激活VTA-NAc投射环路，但与雄性社交偶联的钙信号相对较弱、持续时间更久（对应低频持久的相位性放电），而其与雌性社交偶联的钙信号则更强、动力学变化更快（对应瞬时高频的时相性放电）。

　　然而，TMT暴露显着增强了雄鼠社交偶联的钙信号且抑制了雌鼠偶联的钙信号，但两者的动力学特征并没有明显改变，提示雌鼠可能通过VTADA-NAc环路放电模式的切换（相位性放电vs时相性放电）决定其性别偏好。

　　雄鼠通过DA环路的竞争平衡编码其社交性偏好

　　为进一步明确DA环路在雄鼠性偏好中的调控作用，作者通过化学遗传学手段分别操纵VTADA-mPOA和VTADA-NAc投射环路。

　　研究发现，激活VTADA-mPOA防御环路促进了其雄性偏好，而化学抑制该环路则可逆转TMT 环境下雄性动物对同性的偏好，表明VTADA-mPOA环路是介导雄鼠同性社交偏好的关键机制。相反，化学激活VTADA-NAc奖赏环路可将TMT 场景下的雄性偏好逆转为雌性偏好，而抑制该环路则抑制了雄鼠的雌性偏好。

　　结果表明，奖赏通路和防御环路之间的竞争平衡决定了雄性动物的社交性偏好。

　　雌鼠通过DA奖赏通路放电模式的切换编码其性别偏好

　　为验证VTADA-NAc奖赏环路的放电模式在雌鼠性偏好中的调控作用，作者通过光遗传方式对VTA-NAc投射环路分别以紧张性放电和时相性放电模式进行光刺激。

　　结果表明，时相性光刺激进一步增强了雌鼠的雌性偏好，而紧张性光刺激则将其雌性偏好转变为雄性偏好。

　　进一步，作者通过微碳纤电极电化学记录和电生理记录发现，时相性放电可触发DA高浓度快速释放，选择性激活NAc区D1R神经元，进而促进雌鼠的雌性社交偏好；而紧张性放电则导致DA持续低浓度释放，对D2R神经元的抑制性增强，进而促进其雄性社交偏好。因此，雌性个体通过DA奖赏通路放电模式的切换选择性调控下游神经元，最终决定其社交性偏好。

　　综上，研究发现，雄雌个体在正常生理条件下均表现为雌性偏好，但在生存威胁下则会转变为雄性社交偏好，还揭示了社交性偏好的DA性二态神经环路新机制，中脑多巴胺奖赏系统是决定这一行为决策的核心机制，但雄性个体与雌性个体采用了不同的环路决策机制。

　　参考文献：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq7001