上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
双阴性前列腺癌（DNPC）以雄激素受体（AR）和神经内分泌缺失为特征，常在雄激素剥夺治疗（ADT）后出现。然而，我们对于 DNPC 的起源和调控机制的理解仍然有限。
2025 年 4 月 2 4 日 ， 中科院上海营养与健康研究所秦骏、 安徽医科大学梁朝朝、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心袁怀瑞、上海交通大学医学院附属仁济医院董樑等人在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：KMT2C deficiency drives transdifferentiation of double-negative prostate cancer and confer resistance to AR-targeted therapy 的研究论文。
该研究表明，KMT2C的缺失促使双阴性前列腺癌（DNPC）的转分化并赋予其对雄激素受体（AR）靶向治疗的耐药性。
在这项最新研究中，研究团队发现，携带
KMT2C基因突变或缺失的肿瘤在接受雄激素剥夺治疗 （ADT） 后，极易转变为双阴性前列腺癌（DNPC）。
该研究进一步确定，DNPC 主要源于管腔细胞的转分化，而非基底细胞的转化。抗雄激素治疗促使 KMT2C 与部分受 AR 调控基因的增强子结合，从而维持腺癌细胞谱系。KMT2C 通过增强子-启动子通讯在雄激素受体抑制后维持
ASPP2的表达，而其失活会降低 ASPP2 水平，从而引发 ΔNp63 依赖性转分化。 这种 DNPC 转化通过 ΔNp63 介导的 SREBP1c 转录激活维持脂肪酸（FA）合成，通过 HRAS 棕榈酰化修饰和 MAPK 信号激活为 DNPC 生 长 提供能量。
该研究的核心发现：
KMT2C
基因突变出现在人类双阴性前列腺癌（DNPC），并与不良预后相关；Kmt2c
失活驱动 ΔNp63 依赖的向 DNPC 的转变；DNPC 起源于管腔上皮细胞的转分化，而非基底细胞的转化；
抑制脂肪酸合成以阻断 HRAS 棕榈酰化修饰，可限制 DNPC 生长。
这些发现突显了KMT2C是抑制双阴性前列腺癌（DNPC）发展的表观遗传检查点，并表明了靶向脂肪酸合成，具有潜在治疗价值。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00139-4
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