eLife | 李兆龙/张文艳团队揭示MARCHF7和UBR5通过调控nsp16降解从而拮抗SARS-CoV-2复制的分子机制

2025年04月24日，吉林大学第一医院艾滋病与病毒研究所李兆龙/张文艳教授课题组，在宿主利用泛素系统抵御SARS-CoV-2致病的相关研究方面取得新进展。该研究团队发现并系统地鉴定了E3泛素连接酶MARCHF7和UBR5特异性介导病毒辅助蛋白nsp16通过泛素-蛋白酶体途径降解，进而抑制病毒复制的分子机制。这一重要研究成果已在《eLife》发表，题为“SARS-CoV-2 nsp16 is regulated by host E3 ubiquitin ligases, UBR5 and MARCHF7”。

尽管新冠疫情已有所缓解，但SARS-CoV-2作为COVID-19的病原体，由于其高突变率，依然对全球公共卫生构成威胁。其中病毒非结构蛋白nsp16与nsp10形成复合物，通过其2 ' - O-甲基转移酶活性催化病毒mRNA加帽，帮助病毒逃避宿主免疫反应并促进病毒复制。近年来，泛素化和去泛素化过程被认为在宿主-病毒相互作用中发挥着关键作用，但nsp16是否能够被泛素化修饰并调控其生物学功能尚不清楚。本研究通过质谱鉴定结合生物学分析首次揭示了宿主两种E3泛素连接酶UBR5和MARCHF7介导nsp16的多聚泛素化修饰，并促进其被蛋白酶体途径降解的分子机制。其中UBR5主要介导K48类型泛素化，而MARCHF7则诱导K27类型泛素化，二者不依赖于彼此、均可独立降解nsp16进而抑制SARS-CoV-2的复制。此外，研究发现UBR5和MARCHF7也能降解来自不同SARS-CoV-2变异株的nsp16，表明其具有广谱抗病毒活性。更重要的是，研究团队通过动物感染模型进一步验证了MARCHF7和UBR5在的抗病毒作用，为其作为潜在的COVID-19治疗靶点提供了实验依据。这一发现拓展了泛素-蛋白酶体系统（UPS）在抗病毒免疫中的认知，并为未来抗病毒策略的开发提供了新思路。

吉林大学第一医院李兆龙教授、张文艳教授，中国军事医学科学院军事兽医研究所李霄所长为共同通讯作者，吉林大学第一医院博士研究生田丽，中国军事医学科学院军事兽医研究所赵宗正副教授为并列第一作者。

以上研究得到国家自然科学基金的支持。

原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.102277.3

编辑 老Q