复发性心包炎与心血管影像学和靶向治疗的范式转变

复发性心包炎因其高复发率和药物副作用，显著影响患者生活质量和医疗成本。近年来，随着对特发性复发性心包炎作为自炎症疾病的理解加深，多模态影像学技术（如心脏磁共振成像[CMR]）在评估疾病严重程度及指导治疗中发挥了关键作用。与2015年版欧洲心脏病学会指南相比，2024年的治疗方案更加精准，尤其是新型靶向治疗药物（如IL-1拮抗剂）的应用，显著降低了复发率和经济负担。与2015年版欧洲心脏病学会指南相比，目前的治疗方案强调对复发性心包炎的精准管理。因此，本综述旨在探讨复发性心包炎治疗的范式转变，并概述可有效降低该疾病发病率及经济负担的新疗法。

病理生理学

心包炎的病因因地区而异，发展中国家以结核病为主，而发达国家则多为病毒性或特发性因素。除自身免疫性疾病和恶性肿瘤外，心肌梗死、冠状动脉介入治疗或心脏手术后的心脏损伤后综合征也可引发心包炎。在复发性心包炎患者中，70%~90%为特发性或病毒性心包炎。此外，经历＞2次复发的患者，后续再次发作的风险约为20%~40%。

复发性心包炎与周期性发热综合征（包括遗传性自身炎症性疾病，如家族性地中海热[FMF]）相似，这些综合征的特征是由于多种相关突变（包括pyrin编码基因的突变）引发的多系统炎症的无诱因发作。这导致核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体和白细胞介素-1（IL-1）的持续激活。此外，NLRP3的激活可能是急性特发性心包炎首次发作的根本原因。秋水仙碱通过抑制NLRP3激活，减少下游促炎细胞因子的释放，从而在FMF和复发性心包炎的治疗中有效。

最近研究强调，心包的间皮细胞损伤可激活NLRP3炎症小体，增强炎症反应，进而导致IL-1α和IL-1β的释放，促进中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞的浸润，加重心包炎症。这些机制为复发性心包炎的治疗提供了新的靶点。

COX，环氧合酶；NSAID，非甾体抗炎药；PG，前列腺素；TXA，血栓烷

临床诊断与多模态影像学

复发性心包炎的诊断标准与急性心包炎相似，需满足初次发作及以下四个特征中的两个：胸膜炎胸痛，吸气或仰卧时加重；心电图变化（如ST段抬高或PR段压低）；心包摩擦音；或新出现/加重的心包积液。复发性心包炎的定义为在心包炎初次发作后经历4~6周或更长时间的无症状期后出现复发。

超声心动图可用于评估心包积液、心包填塞及心功能。对于诊断不确定的病例，CMR作为影像生物标志物能够提供形态学和血流动力学信息，评估心肌受累并表征心包组织。延迟钆增强（LGE）在心包炎症中高度敏感，常用于识别中性粒细胞浸润、纤维蛋白和新生血管形成。对于接受抗炎治疗的患者，LGE的减少通常与临床改善相关。

结合CMR的影像指导治疗已被证实能够减少心包炎复发和类固醇使用量，并指导一过性缩窄性患者的治疗。持续的炎症可能导致心包顺应性丧失，表现为超声心动图上的缩窄性病理生理学特征。心脏计算机断层扫描（CT）则可提供心包钙化信息，帮助规划对药物治疗无效的心包缩窄患者的心包切除术。

既往治疗方案

复发性心包炎的治疗目标是减少炎症并持续缓解症状。常见的诱因包括首次心包炎发作的治疗不足或药物减量不当，因此了解一线治疗至关重要。

非甾体抗炎药（NSAIDs）长期以来被视为心包炎患者的一线治疗。关键临床试验显示其在心包切开术后综合征患者中的高效性。典型的布洛芬初始剂量为600~800mg，每8小时1次，持续数周至数月。在临床实践中，高剂量NSAIDs（如布洛芬联合秋水仙碱）被证实有效。症状改善和炎症标志物（如C反应蛋白[CRP]）恢复正常后，NSAIDs应逐步减量，通常每2至4周减200~400mg。阿司匹林也可作为合并冠状动脉或外周动脉疾病患者的NSAIDs的替代药物，但目前没有证据表明其疗效低于其他NSAIDs，且在某些地区常被优先使用（无论是否合并血管疾病）。使用质子泵抑制剂进行胃保护也很重要。

秋水仙碱被推荐作为急性和复发性心包炎的一线治疗，与阿司匹林/NSAIDs联合使用。通常初始剂量为每天0.6mg，每日1~2次，治疗持续至少6个月。如果症状和炎症标志物改善，则患者可能会逐渐减少至0.6mg/天，然后0.3mg/天，并最终停药。多中心试验表明，秋水仙碱可显著降低复发率，并快速缓解症状。初始治疗持续3个月，若复发可延长至6个月。患者可能因胃肠道不适出现不耐受，此时应考虑减量。

低剂量皮质类固醇（如泼尼松0.2-0.5 mg/kg/d）可用于对NSAIDs和秋水仙碱无效或不耐受的患者。类固醇可能暂时缓解症状，但无抵抗单独使用或大剂量，可能导致依赖性和副作用增加，并增加复发和延长病程的风险。临床改善时，类固醇剂量应逐步减少，以避免复发。如果在减量过程中复发，应优先增加NSAIDs和秋水仙碱的基础治疗。

对于少数即使进行了最佳药物治疗仍出现突破性症状的患者，2015年欧洲心脏病学会指南推荐硫唑嘌呤和静脉注射免疫球蛋白作为三线药物，但证据主要来自单中心的回顾性研究和病例系列。它们在需要停用类固醇的合并自身免疫疾病的患者和类固醇相关不良反应的患者中可能更为有效。此外，在急性和复发性心包炎的活动性炎症阶段，不建议进行锻炼。

新型靶向治疗药物

复发性心包炎的治疗正在经历范式转变，尤其是新型靶向治疗药物的应用。IL-1拮抗剂，如利纳西普（rilonacept）、阿那白滞素（anakinra）和goflikicept，已经被证明在管理复发性心包炎方面有效。

（1）利纳西普

利纳西普已获得国家药品监督管理局（NMPA）以及美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发性心包炎。利纳西普是一种重组可溶性融合蛋白，可作为IL-1α和IL-1β的诱饵受体，能够有效去除这些细胞因子，阻断IL-1信号传导，从而减弱自体炎症反应。初步研究显示其安全性和有效性，能够缓解疼痛和炎症、减少类固醇依赖并改善生活质量。在RHAPSODY研究中，利纳西普组的复发率仅为7%，而安慰剂组为74%。此外，该药物可在7天内快速缓解疼痛和改善CRP。目前，建议利纳西普的治疗至少持续2年，逐渐减少用药或由于高复发率考虑停用时可考虑添加秋水仙碱，以应对可能的复发。

（2）阿那白滞素

阿那白滞素是一种IL-1α和IL-1β的受体拮抗剂，能够减少自体炎症级联反应。在AIRTRIP研究中，进行阿那白滞素治疗的特发性皮质类固醇依赖性心包炎患者的复发率较低。国际注册研究显示，阿那白滞素与心包炎的复发率降低、急诊就诊和住院率减少相关。虽然关于阿那白滞素的最佳减药方案数据有限，但一般建议应逐步减少用药。

（3）goflikicept

goflikicept是一种新型药物，作为异二聚体融合蛋白，能够捕获IL-1α和IL-1β。在初步研究中，goflikicept组没有发生复发，而安慰剂组的复发率高达90%。尽管具体的治疗持续时间和适当的减药方案仍需进一步探索，goflikicept作为一种新型治疗剂显示出良好的前景。

建议的诊断和治疗方案

复发性心包炎可表现为非炎症或自身炎症表型。初次复发后应进行长期大剂量NSAIDs（持续数周到数月）和秋水仙碱（＞6个月）治疗。若在大剂量抗炎药治疗期间或药物逐步减量时出现第二次复发，应进行CMR和血清炎症标志物检测。若血清炎症标志物（CRP >1 mg/dL）升高且CMR显示心包LGE存在，则提示自身炎症表型，建议在第二次复发后尽早使用IL-1抑制剂治疗。后续CMR可在6至12个月后进行，以评估炎症改善。对于非炎症表型患者（低或正常炎症标志物和初始CMR无显著LGE），可在秋水仙碱背景治疗下经验性使用皮质类固醇（>0.25-0.5 mg/kg/d），并逐渐减量（每1-2周减少5-10 mg）。每当怀疑复发时，需进行超声心动图检查。如果患者出现缩窄和心力衰竭的体征，进行心脏CT以评估心包钙化负荷。对于钙化性缩窄性心包炎患者，因对药物反应不佳，应考虑根治性心包切除术。

结论

IL-1拮抗剂为复发性心包炎的治疗开辟了新的前景，国际立场声明强调了多模态心脏影像学和新治疗方法的重要性。未来研究应关注几个关键问题，包括在不同复发次数时何时开始使用IL-1拮抗剂、影像引导治疗是否能为IL-1治疗持续时间提供决策支持，以及复发性心包炎患者的活动量问题。回答这些问题将有助于深化对复发性心包炎的理解及其管理。

参考文献

1. Karmali R, Kafil TS, Bayat A, Honnekeri B, Badwan O, Berglund F, Cremer P, Klein AL. Recurrent Pericarditis and Paradigm Shift in Cardiovascular Imaging and Targeted Therapeutics. JACC Adv. 2024 Sep 18;3(9):101194. doi: 10.1016/j.jacadv.2024.101194.

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