双重打击癌细胞！重庆大学胶质瘤新策或改写命运

【导读】在多形性胶质母细胞瘤（GBM）的治疗中，经过替莫唑胺（TMZ）治疗后复发的肿瘤比原发肿瘤更具恶性，表现出更强的侵袭性和干性特征。然而，其潜在机制尚不清楚。

4月19日，重庆大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Temozolomide promotes glioblastoma stemness expression through senescence-associated reprogramming via HIF1α/HIF2α regulation”，本研究中，研究人员对 miRNA 和 mRNA 序列进行基因集富集分析（GSEA）和 KEGG 通路分析，发现缺氧和 HIF1 信号通路被激活。研究显示，在替莫唑胺治疗期间和治疗后，HIF1α 和 HIF2α 的表达会发生波动。在替莫唑胺处理的 GBM 细胞中敲除 HIF1α 和 HIF2α 可减少衰老细胞和干细胞样聚集物的形成。这些发现对替莫唑胺治疗的有效性提出了挑战，表明其在诱导细胞衰老过程中的作用，从而导致复发性 GBM 的干细胞样特性和恶性程度增强。强调了 HIF1α 和 HIF2α 的调节作用，突出了防止衰老细胞形成以及抑制 HIF1α/HIF2α 表达对于改善治疗效果的必要性。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07617-w#Sec27

背景知识

01

替莫唑胺（TMZ）是胶质母细胞瘤（GBM）治疗中的基石药物，因其强大的细胞毒性作用，能诱导肿瘤细胞凋亡和坏死。然而，GBM 在接受替莫唑胺治疗后经常复发，复发的肿瘤表现出更强的侵袭性和化疗耐药性，这归因于其干细胞样特性的增强。尽管替莫唑胺能有效清除大部分 GBM 细胞，但仍有一小部分细胞存活下来，成为复发的种子。先前的研究表明，胶质瘤干细胞（GSCs）是复发性 GBM 的主要促成因素，因其具有强大的化疗耐药性。此外，之前的研究表明，低氧微环境可促使分化的 GBM 细胞去分化为干细胞样细胞。这引发了一个问题，即分化的 GBM 细胞是否也会在替莫唑胺的作用下，像在低氧环境中那样，增加干细胞样特性的表达，并进而获得干细胞样特征。

在 TMZ 暴露后，胶质母细胞瘤（GBM）细胞通常会通过细胞凋亡或坏死而死亡，但有一部分会进入衰老状态。细胞衰老的特征是细胞周期停滞，从而阻止细胞增殖，使细胞得以存活而不分裂。由 TMZ 引发的衰老已被广泛报道为一种肿瘤抑制机制。最近的证据表明，衰老可以通过多倍体化和有丝分裂旁路逆转，使衰老细胞得以逃脱并进行非典型分裂，最终重新出现时具有增强的干性、侵袭性和治疗耐药性。因此，衰老细胞可能会产生具有干性的新细胞，而由 TMZ 诱导的衰老可能会促使 GBM 细胞干性的表达增加，从而形成具有干细胞样特征的细胞。

经 TMZ 处理后形成的聚集物表现出增强的干性和侵袭性

02

研究人员对干性标志物的表达进行了评估。免疫荧光分析显示，在团块中以及从团块中再培养两周的悬浮细胞中，CD133、巢蛋白、Sox2 和 Klf4 的表达水平较高。流式细胞术分析表明，新形成的团块中 CD133 和 CD15 的水平更高。团块中的细胞在干细胞培养基（DMEM/F12 补充了表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子 2（FGF2）和 B27）中培养，呈悬浮生长状态。

新形成的聚集细胞的特征，突出其干性和侵袭能力

此外，在替莫唑胺（TMZ）中培养两周的 CD133−CD15− 细胞表现出 CD133、巢蛋白（Nestin）、Sox2 和 Klf4 表达量的增加。蛋白质印迹分析显示，对照细胞中 CD133、CD15、巢蛋白、Sox2 和 Klf4 均无表达，而这些细胞在替莫唑胺暴露后其表达水平随时间推移而增加。新形成的聚集物也显示出这些标志物的高表达。对肿瘤组织进行蛋白质印迹分析发现，与未接受替莫唑胺治疗的小鼠相比，接受替莫唑胺治疗的小鼠中植入 CD133−CD15− 细胞的肿瘤组织中 CD133、CD15、巢蛋白、Sox2 和 Klf4 的表达水平升高。植入聚集细胞的小鼠也表现出这些标志物的高表达水平。

结论

03

总之，替莫唑胺（TMZ）治疗仅能短暂延缓胶质母细胞瘤（GBM）的复发，随后往往会出现快速进展，表现为恶性程度增加。本研究结果表明，暴露于替莫唑胺的分化型胶质母细胞瘤细胞会进入细胞衰老状态，表现为生长迟缓和代谢亢进。这些衰老细胞最终会分裂成具有更强干性、侵袭性、增殖能力降低和治疗抵抗性的新细胞，从而导致复发性胶质母细胞瘤恶性程度的增加。抑制衰老细胞的形成是临床的关键目标。清除这些细胞可以降低化疗耐药性和侵袭性，从而延长无复发生存期并改善患者预后。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07617-w#Sec27

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