上海
肝脏胰岛素敏感性对全身葡萄糖和脂质稳态至关重要【1】。肝脏在空间上分为不同代谢功能区，肝细胞在不同区域表达独特的代谢酶，但这种分区对胰岛素抵抗引起的代谢紊乱的功能意义尚未明确。
2025年4月16日，来自哈佛医学院波士顿儿童医院的陶荣亚团队在Cell Metabolism上发表了文章Spatial regulation of glucose and lipid metabolism by hepatic insulin signaling，该研究颠覆了传统认知：肝脏不同区域的胰岛素抵抗，对糖尿病和脂肪肝的影响截然不同！他们利用CreER小鼠选择性地破坏门静脉周围（PP）和中央静脉周围（PC）肝细胞的胰岛素受体，首次揭示PP和PC周围肝细胞的“分工秘密”。
胰岛素通过调控肝细胞代谢酶的表达，在维持体内葡萄糖和脂质平衡方面起着至关重要的作用。该过程的失调，即胰岛素抵抗，是2型糖尿病（T2D）发生的根本原因之一。肝脏在空间上因表达不同的代谢酶，而被分成不同的区域：肝细胞门静脉区（PP）肝细胞主要负责肝脏的氧化代谢和葡萄糖生成，而中央静脉区（PC）肝细胞则可能更倾向于介导糖酵解和脂肪生成。有研究认为，PP胰岛素抵抗可能是T2D患者出现高血糖和脂肪生成过多的主要原因。然而这种区域化在胰岛素抵抗引起的代谢失调中的功能意义尚不明确。
为了验证分区代谢的作用，研究团队设计了两组基因编辑小鼠：Irs1L/L-Irs2L/L-Gls2-CreER小鼠：靶向PP肝细胞，敲除胰岛素受体Irs1/Irs2，模拟PP区域的胰岛素抵抗。Irs1L/L-Irs2L/L -Cyp1a2-CreER小鼠：靶向PC肝细胞，进行同样操作，模拟PC区域的胰岛素抵抗。
通过高脂饮食（HFD）喂养和代谢分析，研究团队发现：与已有研究发现相反，PP胰岛素抵抗反而抑制了脂肪生成，并且抑制了HFD诱导的脂肪肝。PP胰岛素抵抗破坏了胰岛素抑制糖异生的能力，导致葡萄糖不耐受和高胰岛素血症。相比之下，PC胰岛素抵抗减少了HFD诱导的PC脂肪肝形成，同时保持了正常的葡萄糖稳态。他们发现PC胰岛素抵抗时PC周围的肝细胞中脂肪酸从头合成（DNL）显著下降，β-氧化显著增强，肝脏质量和甘油三酯（TG）浓度显著降低，脂肪肝明显减轻，但血糖水平完全正常。这部分是由于葡萄糖的利用从肝脏转移到肌肉。这些结果表明，PP与PC肝细胞中的胰岛素作用具有不同的角色，并暗示PC胰岛素抵抗可能在不破坏葡萄糖稳态的情况下对脂肪肝具有治疗潜力。
综上，这项研究揭示了肝脏不同区域的胰岛素抵抗对代谢疾病的影响，为糖尿病和脂肪肝的治疗提供了全新视角，靶向PC区域可抑制脂质合成、促进脂肪酸氧化，既能缓解脂肪肝，又不会干扰PP区域的血糖调控功能。这些结果暗示了，若能开发出PC区域特异性抑制Irs1的药物，可能实现“减脂、控糖、抗肥胖”的三重效果！
哈佛医学院波士顿儿童医院的陶荣亚教授为本文的通讯作者，哈佛医学院波士顿儿童医院博士后何白羽、Kyle D. Copps为本文的共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.015
制版人： 十一
参考文献
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