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近日，国际权威期刊《自然》（Nature）发表了一项突破性研究，来自美国佐治亚理工学院和埃默里大学Wilbur A. Lam、Yongzhi Qiu研究团队成功开发出一种基于水凝胶的“血栓炎症芯片”（thromboinflammation-on-a-chip）模型。该模型能够模拟人体微血管中的血栓炎症动态过程，并首次实现长达数月的血栓溶解过程监测，为理解微血管疾病机制和药物开发提供了全新工具。
水凝胶微流控芯片的制备
水凝胶微流控芯片的制备流程如下：首先通过标准光刻技术制作硅晶圆母模，形成模拟微血管结构的20 μm宽高通道；随后将含1%琼脂糖与1%猪皮明胶的MES缓冲液（pH 5.3）注入母模，4°C固化后剥离得到带微通道的水凝胶层。PDMS适配层经三甲氧基丙基硅烷硅烷化及0.5%戊二醛功能化后，涂覆8%明胶溶液形成过渡层，并与水凝胶通道层粘合，贯穿入口和出口。底部水凝胶层由琼脂糖-明胶混合液夹于硅烷化玻片间4°C固化制成，最终通过EDC-NHS共价键合各层，经PBS清洗后4°C储存。该工艺结合光刻精度与生物材料交联技术，实现微血管仿生结构的稳定构建。
图 1.基于水凝胶的血栓炎症芯片模型可实现长时间尺度监测血栓炎症的形成及其消退 。
创新模型：突破微血管研究的时空限制
传统研究受限于微血管的微小尺度（<100微米）和血栓溶解的长期性（数周至数月），现有体外模型难以模拟真实生理环境。本研究通过微流控技术，在芯片中构建了三维管状微血管网络，并在生理剪切力下长期培养内皮细胞（长达2个月）。该模型不仅能模拟炎症诱导的血栓形成，还可实时观察血栓成分（血小板、中性粒细胞、纤维蛋白）的动态变化及内皮屏障功能的恢复过程。
研究显示，肿瘤坏死因子（TNF）的浓度梯度可调控血栓严重程度：低剂量TNF（1 ng/ml）诱导的血栓在21天内完全溶解且内皮功能恢复，而高剂量TNF（10 ng/ml）导致部分血栓残留和内皮损伤。这一发现为临床评估炎症程度对预后的影响提供了量化依据。
关键机制：中性粒细胞弹性蛋白酶的双刃剑作用
通过多重RNA荧光原位杂交（RNA-FISH）技术，团队发现炎症会打破内皮细胞的纤溶平衡——TNF上调纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1），同时下调组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），从而促进血栓形成。此外，中性粒细胞在血栓溶解中扮演核心角色：其分泌的弹性蛋白酶可降解纤维蛋白，但过量释放会损伤内皮细胞。抑制该酶虽能保护内皮，却会阻碍血栓溶解，凸显了治疗中平衡调控的重要性。
药物验证：精准时间窗与联合疗法
研究利用该模型评估了多种药物的疗效：
1.tPA早期干预：血栓形成后3小时内给药可清除纤维蛋白并修复内皮屏障，延迟至6小时则导致“类出血”事件，与临床卒中治疗窗口期一致。
2.去纤维蛋白多核苷酸（defibrotide）：预防性给药7天可显著减少高剂量TNF诱导的血栓形成，且治疗后加速纤维蛋白降解。
3.依诺肝素（enoxaparin）：通过保护内皮糖萼，抑制高剂量TNF的血栓效应，并促进血栓溶解后内皮功能恢复。
4.镰状细胞病（SCD）治疗：联合依诺肝素与P-选择素抗体克里珠单抗（crizanlizumab），可减少中性粒细胞-血小板聚集引起的微血管阻塞，保护内皮屏障。
临床意义：迈向个性化医疗
该模型首次整合了内皮细胞、血流动力学和长期培养体系，能够模拟多种疾病（如脓毒症、镰状细胞病）的血栓炎症病理过程。论文通讯作者Wilbur A. Lam指出：“这一平台不仅解答了基础科学问题，还可加速药物筛选，为个体化治疗策略提供依据。”未来，团队计划进一步研究单核/巨噬细胞在血栓后期修复中的作用，并探索炎症因子对中性粒细胞功能的影响。
来源：高分子科学前沿
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