上海
【导读】小细胞肺癌（SCLC）是一种极其凶险且高度恶性的肺癌类型，患者在初始治疗后常出现耐药性和复发。
4月11日，南方医科大学/复旦大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting PFKFB4 Biomimetic Codelivery System Synergistically Enhances Ferroptosis to Suppress Small Cell Lung Cancer and Augments the Efficacy of Anti-PD-L1 Immunotherapy”，本研究中，研究人员提出了一种仿生药物共递送系统的新型治疗策略，该系统可同时将紫杉醇和靶向 PFKFB4 的小干扰 RNA（siRNA）递送至小细胞肺癌细胞和组织。这些发现表明，该系统能够诱导小细胞肺癌细胞发生铁死亡，从而增强其对紫杉醇的敏感性。此外，它还能促进小细胞肺癌免疫微环境中免疫细胞的浸润和细胞因子的分泌，有效激活抗肿瘤免疫反应。与抗 PD-L1 抗体联合使用时，可进一步增强抗肿瘤免疫反应。这些结果表明，仿生共递送系统不仅能诱导铁死亡以增强紫杉醇的疗效，还能重新编程小细胞肺癌免疫微环境，从而增强抗 PD-L1 免疫治疗的效果，为小细胞肺癌提供了一种有前景的新治疗策略。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417374
背景知识
01
肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因。小细胞肺癌（SCLC）是肺部恶性肿瘤的一种侵袭性亚型，其特点是恶性程度高，诊断时易发生转移。因此，与非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，SCLC 患者的生存率显著降低，治疗难度更大。目前，SCLC 的标准一线治疗方案是放疗联合以铂类为基础的双药化疗。尽管对化疗初始敏感性较高，但 SCLC 很容易产生耐药性并复发，在二线化疗后复发的患者中，中位总生存期（OS）仅为 4 至 5 个月。紫杉醇（PTX）作为 SCLC 的二线治疗药物之一，在难治性和复发性 SCLC 病例中显示出抗肿瘤活性。然而，其作为单药治疗的疗效仍不理想。
除了化疗，免疫检查点抑制剂（ICIs）也已获批用于小细胞肺癌（SCLC）的治疗。然而，只有有限的一部分患者能从免疫检查点抑制剂治疗中获得显著益处。主要原因在于小细胞肺癌独特的免疫微环境，其不同于其他实体瘤，具有“冷”肿瘤免疫微环境（TIME）的特点。免疫原性细胞死亡（ICD）是一种能够激活适应性免疫反应的细胞死亡形式。近年来，铁死亡诱导的免疫原性细胞死亡引起了广泛关注。铁死亡还会增加细胞内铁含量和活性氧（ROS）的积累，引发免疫原性细胞死亡，并进一步调节肿瘤微环境。
纳米颗粒共递送系统激活 JAK-STAT 通路以调节小细胞肺癌的免疫微环境
02
为了阐明纳米粒子共递送系统抗肿瘤作用的机制及其对小细胞肺癌免疫微环境的调节作用，研究人员用 PRL@RBCM-cRGD 和 siPFKFB4/PRLPTX@RBCM-cRGD 处理 NCI-H446 和 DMS114 细胞，随后进行了转录组分析。基因集富集分析（GSEA）显示与细胞因子受体相互作用相关的通路富集。研究人员确定了九个可能对系统诱导铁死亡至关重要的基因，并证实了纳米粒子共递送系统通过促进铁死亡增强紫杉醇敏感性和抗肿瘤效力。鉴于 JAK-STAT 信号通路在介导细胞因子效应方面已确立的作用，研究人员评估了与纳米颗粒和小细胞肺癌细胞共培养的骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）和骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中关键 JAK-STAT 蛋白的表达情况。研究显示，共培养后免疫细胞中磷酸化的 JAK1（p-JAK1）和磷酸化的 STAT1（p-STAT1）的表达显著升高，尤其是在 siPFKFB4/PRLPTX@RBCM-cRGD 组中。这些发现表明，JAK-STAT 信号通路的激活是仿生共递送系统调节小细胞肺癌免疫微环境的关键机制。
抑制小细胞肺癌的仿生共递送系统的机制探索
结论
03
本研究提出的共递送系统具有出色的生物相容性和体内长效循环能力，能够主动靶向肿瘤并响应酸性肿瘤微环境。仿生共递送系统与抗 PD-L1 抗体的联合使用协同提高了抗肿瘤免疫治疗的效果。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417374
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