北京
2025年4月11日，武汉大学高致病性病毒与生物安全全国重点实验室张军杰教授研究组在国际学术期刊PLOS Pathogens上在线发表题为“Disrupting the OTUD4-USP7 deubiquitinase complex to suppress herpesvirus replication: a novel antiviral strategy”的研究论文。在团队前期研究的基础上，该研究发现阻断去泛素化酶复合体OTUD4-USP7可有效抑制肿瘤疱疹病毒复制，提出了一种新型的疱疹病毒抗病毒治疗策略。
卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是一种人类肿瘤疱疹病毒，可在宿主体内建立终身感染，其感染可引发卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤等多种恶性肿瘤。KSHV的生命周期分为潜伏感染和裂解复制，两者均对病毒持续性感染及致病至关重要。在前期研究中，张军杰团队发现，KSHV关键病毒转录因子RTA通过劫持OTUD4-USP7去泛素化酶复合体，稳定自身蛋白水平，从而促进病毒裂解复制（PLOS Pathogens, 2024）。在本研究中，团队进一步探索靶向OTUD4-USP7复合体是否能够有效抑制疱疹病毒复制。
研究人员基于OTUD4结合USP7的结构域以及USP7识别底物的基序，筛选出一个来源于OTUD4的多肽p8。该多肽可体外结合USP7，阻断OTUD4与USP7的相互作用，并在细胞模型中显著抑制KSHV裂解复制。进一步研究表明，在敲低OTUD4或USP7后，或通过遗传手段在病毒转录因子RTA中引入无法招募OTUD4-USP7复合物的突变时，p8对KSHV裂解复制的抑制作用消失，表明p8通过靶向OTUD4-USP7发挥抗病毒作用。此外，p8不影响USP7与其他公认底物（如MDM2、p53、ICP0）的结合，提示其特异性作用于OTUD4和USP7复合体。由于KSHV具有严格的种属限制，无法在小鼠体内进行裂解复制，研究人员转而利用鼠疱疹病毒MHV68感染小鼠模型进行体内研究。在OTUD4敲除的小鼠中，MHV68的复制水平显著下降，表明OTUD4对MHV68体内复制至关重要。随后，研究人员发现，在野生型小鼠中，p8处理能够有效抑制MHV68复制以及引发的肺部病变，而在OTUD4敲除小鼠中，p8未能发挥抗病毒效果，证实p8抑制MHV68体内复制同样依赖于靶向OTUD4。该研究揭示了靶向OTUD4-USP7去泛素化酶复合体能够抑制疱疹病毒复制，并为靶向宿主蛋白复合体发展抗病毒治疗提供了新思路。
武汉大学医学研究院、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室张军杰教授为该论文的通讯作者，医学研究院博士研究生王绍伟为该论文的第一作者。该研究的合作者包括武汉大学蓝柯教授和钟波教授及美国南加州大学Pinghui Feng教授，研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等资助。
图A
图B
图A 多肽抑制剂阻断OTUD4-USP7相互作用，促进病毒转录因子RTA降解，从而抑制病毒复制。
图B p8多肽在野生型小鼠体内有效抑制鼠疱疹病毒复制引发的肺部病变，而在OTUD4敲除小鼠中，其抗病毒效果消失。
论文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013052
本期编辑：Chem LT
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