复旦肿瘤医院首创！人工智能模型指导新一代“魔法子弹”用药

4月10日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授领衔团队发布的一项研究显示，该团队在前期开展的HER2阳性乳腺癌新辅助精准治疗临床试验基础上，结合数字病理和空间组学技术，首次系统揭示了影响新一代抗HER2 ADC（抗体-药物偶联物）药物疗效的肿瘤空间特征，并利用人工智能方法构建了首个可以预测新一代抗HER2 ADC药物疗效的实用模型，为这类新型抗肿瘤药物的精准应用提供了有力参考工具。国际权威学术期刊《癌细胞》（Cancer Cell，影响因子48.8）在线发表了这项重要成果，并同期配发评述，称赞该研究“向着ADC的精准应用迈出了重要一步”（represents a significant step toward ADC precision therapy）。

抗肿瘤“魔法子弹”亟需疗效预测实用工具

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据分子特征可以细分为多种亚型。其中，HER2阳性乳腺癌是一类以HER2基因扩增和过表达为特征的分子亚型，约占所有乳腺癌的15%~20%，具有侵袭性强、易复发转移的特点。

肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授说，HER2即“人表皮生长因子受体-2”，是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，同时也是肿瘤靶向治疗的重要靶点。随着靶向治疗药物的突破性进展，HER2阳性乳腺癌已成为实体瘤靶向治疗研究的典范。

近年来，抗体-药物偶联物（ADC）发展迅速，以德曲妥珠单抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）为代表的新一代抗HER2 ADC药物，正在重塑乳腺癌的临床用药格局。

邵志敏教授解释说，ADC药物由单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成。相较于传统化疗“大范围轰炸”的方式，ADC药物治疗就像是给“化疗子弹”（细胞毒性药物）加装了自动导航的“魔法”（单克隆抗体），将治疗药物精准传递至肿瘤组织内部，在实现精准杀灭肿瘤的同时，减少对正常器官和组织的损伤。

现有研究表明，不同患者对新一代抗HER2 ADC药物的敏感性存在显著差异，其内在机制涉及复杂的肿瘤异质性和肿瘤微环境特征。然而，临床上对其敏感性标志物和耐药机制仍缺乏系统认识，也缺乏能够预测其疗效的实用工具来指导患者的精准用药，相关研究仍处于“空白”状态。

空间组学和AI技术揭示影响“魔法子弹”疗效的肿瘤空间特征

目前，乳腺癌的治疗效果已经取得显著飞跃，在复旦大学附属肿瘤医院，乳腺癌患者的五年总体生存率已经达到93.6%，齐肩国际发达国家水平。然而，仍有部分乳腺癌会出现耐药和复发转移，且一旦复发转移疗效不佳，HER2阳性乳腺癌就占其中相当一部分。

为突破乳腺癌的治疗瓶颈，肿瘤医院邵志敏教授领衔团队开展了一系列临床研究。FASCINATE-N是一项肿瘤医院发起的II期乳腺癌新辅助治疗平台型临床研究。其中的HER2阳性乳腺癌治疗臂对比了各种新型抗HER2治疗方案与目前标准“双靶”治疗方案的有效性与安全性。前期研究结果显示，国产新一代ADC药物SHR-A1811单药方案的病理完全缓解（pCR）率达到63%，与标准四药化疗联合“双靶”方案疗效相当，且安全性总体可控，有望在未来成为抗HER2靶向治疗的“新基石”。为了在未来更好地使用这种药物，让更多患者获益，邵志敏教授带领团队进一步开展了转化研究，以加深对这一药物的了解，明确其敏感人群和作用机制。

基于新一代ADC药物的药理作用特点（与微环境免疫细胞互作、旁观者效应等），研究者借助AI技术，解析了肿瘤的空间结构。研究结果显示，肿瘤空间特征在HER2阳性乳腺癌患者中对ADC药物SHR-A1811这一“魔法子弹”治疗的反应中发挥了关键作用，并且在不同激素受体（HR）亚组中存在显著差异。

在HR阴性亚组中，免疫微环境的空间特征与疗效显著相关。在疗效较好的患者中，基线穿刺样本中的免疫细胞更加富集，且免疫细胞与肿瘤细胞的距离更短，H&E图像上表现为免疫细胞向肿瘤细胞巢的浸润更加显著。空间组学数据显示，各种浸润的免疫细胞中，细胞毒性T细胞与疗效的关系最为密切；而在疗效不佳的患者中，不仅免疫细胞的浸润程度更低，细胞毒性T细胞与肿瘤细胞间的PD-1/PD-L2互作也更加显著。

在HR阳性亚组中，HER2强阳性肿瘤细胞的空间分布与疗效的关系更为密切。研究人员发现，在疗效较好的患者的肿瘤中，HER2强阳性细胞的聚集程度更低，空间分布更加均匀；而疗效不佳的患者的肿瘤中，HER2强阳性细胞聚集程度更高，形成大片、成簇的肿瘤细胞巢。空间组学数据进一步的分析发现这种成簇分布的空间特征，与肿瘤细胞中调高的腔面样分子特征相关。

值得一提的是，研究团队发现上述肿瘤空间特征与传统双靶治疗的疗效无关，提示这些特征是新一代抗HER2 ADC药物所特有的。

建立首个预测新一代“魔法子弹”疗效精准模型

为更好将上述发现应用于指导药物治疗，研究团队进一步整合了患者的临床病理特征、H&E染色数字病理图像和HER2免疫组化染色数字病理图像，并应用人工智能方法提取和筛选关键变量，建立了能够预测新一代ADC药物SHR-A1811的实用模型，并证明了模型的良好性能。

邵志敏教授说，该研究首次系统地揭示了肿瘤空间特征对新一代抗HER2 ADC药物疗效的影响，为进一步研究该类药物的敏感和耐药机制奠定了基础。同时，该研究结合人工智能技术，建立了首个可以准确预测新一代抗HER2 ADC药物疗效的模型，为这类新型药物的精准应用提供了参考工具。

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、杨文涛教授和李俊杰副主任医师为本文通讯作者。

原标题：《复旦肿瘤医院首创！人工智能模型指导新一代“魔法子弹”用药》

栏目编辑：陆梓华 题图来源：受访者提供

来源：作者：新民晚报 左妍 通讯员 马丁 王广兆