Adv Sci丨孙刚/汪旺生团队揭示S100A9核转位激活逆转座子LINE1在分娩启动中胎膜细胞衰老中的关键作用

早产是五岁以下儿童死亡的首要原因，但目前缺乏防治早产的有效手段。究其原因主要与正常分娩启动机制未完全阐明有关。细胞衰老是指细胞分裂过程中经历不可逆的细胞周期停滞，并伴随产生衰老特定分泌表型（SASP），是诱发组织无菌性炎症的重要因素。胎膜的无菌性炎症在分娩启动相关的胎膜激活中发挥关键作用，但胎膜无菌性炎症的发生原因远未阐明。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心孙刚教授和汪旺生研究员团队在Advanced Science杂志上发表了题为Nuclear Translocation of S100A9 Triggers Senescence of Human Amnion Fibroblasts by De‐Repressing LINE1 Via Heterochromatin Erosion at Parturition的研究论文。

该研究发现分娩时经典的分泌型蛋白S100A9在人胎膜成纤维细胞中发生磷酸化，并导致其核转位增加，在细胞核内S100A9与异染色质结合蛋白HP1α及MBD3结合，从而破坏异染色质的结构，导致逆转座子长散布核元件-1（LINE-1）去抑制和逆转座激活，进而激活细胞内cGAS-STING-I型干扰素反应，最终使得胎膜成纤维细胞发生衰老并出现SASP表型和无菌性炎症诱发因子的释放。进一步孕鼠实验发现，羊膜腔注射特异性表达于细胞核内的S100A9载体病毒可以在小鼠胎膜细胞中诱导上述反应，并导致早产的发生，且该作用可以被逆转录抑制剂替诺福韦所阻断。

该研究首次除了发现胎膜成纤维细胞在分娩启动中发生衰老外，还首次发现胎膜成纤维细胞的衰老与经典分泌型蛋白S100A9磷酸化后的核转位有关。该研究从全新角度诠释了S100A9核转位及逆转座子LINE1去抑制在分娩启动中的作用，丰富了分娩启动时胎膜无菌性炎症发生的分子机制，此次发现的胎膜成纤维细胞衰老分子机制可以为早产防治提供潜在的新药物靶标。鉴于替诺福韦抑制LINE-1逆转录的有效作用，这有望为临床上防治早产提供新的可用治疗药物。

上海交通大学医学院附属仁济医院张帆博士研究生为该论文第一作者，孙刚教授和汪旺生研究员为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414682

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