人工甜味剂也能对抗耐药菌，布鲁内尔大学揭秘关键机制

糖精，这种比蔗糖甜 300-700 倍却零热量的甜味剂，自 19 世纪末意外被发现以来，已成为人类饮食中不可或缺的一部分，被广泛用于食品和饮料，它在带来甜味的同时几乎不增加热量，因此备受人们青睐。

近日，研究人员发现，糖精不仅能让食物变甜，还可能成为对抗耐药菌的得力助手。2025 年 4 月，布鲁内尔大学Ronan Mccarthy团队在 EMBO Molecular Medicine 发表的一篇题为“Saccharin disrupts bacterial cell envelope stability and interferes with DNA replication dynamics”的研究中，利用一系列实验揭示了糖精的抗菌机制，并验证了其巨大的潜在医疗价值。

研究人员发现，糖精对细菌的影响十分独特。用 1.4% 的糖精处理大肠杆菌，通过延时显微镜可以看到，大肠杆菌细胞形态发生异常变化，开始丝状化，细胞中央部分膨胀。随着时间推移，细胞膜上会出现凸起，这些凸起不断生长，最终导致细胞破裂死亡，就像吹爆的气球一样。这种现象与另一种甜味剂安赛蜜（Ace-K）引发的细胞反应相似，暗示它们可能有类似的作用机制。

图 | 糖精对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体均显示出剂量依赖性的生长抑制作用

为了探究糖精影响细菌的内在机制，研究人员进行了差异 RNA 测序实验。结果显示，糖精处理后的大肠杆菌有 724 个基因表达发生变化，其中许多与细胞膜相关。同时，DNA 复制和错配修复系统相关的基因显著上调，这表明糖精可能影响细菌的 DNA 合成动态。进一步研究发现，糖精处理后，细菌细胞内的 DNA 合成信号增加，不仅有正常染色体复制的积累，还存在额外的 DNA 合成活动。研究人员推测糖精可能导致了 DNA 损伤，相关实验也验证了这一推测。

糖精的抗菌能力不仅体现在对大肠杆菌的作用上，对其他临床相关病原菌同样有效。研究人员对多重耐药的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等进行实验，发现糖精能抑制这些病原菌的生长，且抑制效果呈剂量依赖性。

图 | 糖精对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体均显示出剂量依赖性的生长抑制作用

不过，不同病原菌对糖精的敏感性有所差异，例如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等在 2% 糖精浓度下生长明显受抑制，而铜绿假单胞菌则需要 6% 的糖精浓度才能达到类似的抑制效果。值得注意的是，实验中的鲍曼不动杆菌虽被世界卫生组织列为“最危险耐药菌”之首，但糖精对其同样表现出了显著抑制效果，为对抗这类“超级细菌”提供了新思路。

此外，生物膜的形成是细菌感染难以治疗的重要原因之一，它能帮助细菌抵御抗生素和宿主免疫系统的攻击，而糖精在对抗生物膜方面也展现出了潜力，它不仅能抑制鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等病原菌的生物膜形成，还能破坏已经形成的生物膜，甚至在多菌种形成的生物膜实验中，糖精同样能减少生物膜的形成和降低其生物量。不仅如此，糖精还能抑制鲍曼不动杆菌的抽搐运动，这是一种与细菌毒力相关的行为，说明糖精具有抑制细菌毒力的作用。

从细胞层面来看，糖精还能够改变细菌细胞膜的稳定性和通透性。以鲍曼不动杆菌为例，糖精处理后，细菌细胞膜形态改变，出现膨胀和凸起，细胞膜对 DAPI 的通透性增加，使得更多的抗生素能够进入细胞内部。实验表明，糖精处理后的鲍曼不动杆菌对多种荧光标记抗生素的摄取量增加，对碳青霉烯类抗生素的敏感性显著提高，原本耐药的菌株在糖精作用下，抗生素的最低抑菌浓度大幅下降，这为解决抗生素耐药问题提供了新的思路。

图 | 在猪体外烧伤伤口模型中，含有糖精负载水凝胶能显著降低细菌数量

基于这些研究成果，研究人员将糖精制成水凝胶，用于伤口治疗。在体外烧伤伤口模型实验中，含有糖精的水凝胶展现出良好的抗菌效果，能够显著减少伤口处的细菌数量，甚至比商业用的银藻酸盐水凝胶效果更好，这表明糖精水凝胶在伤口感染预防和治疗方面具有巨大的应用潜力。

总之，这项关于糖精抗菌作用的研究意义重大，在全球抗生素耐药性日益严重的背景下，糖精作为一种广泛使用且成本较低的物质，若能开发成为抗菌药物，将为临床治疗带来新的希望。正如研究者 Ronan McCarthy 所说：“在抗微生物耐药性危机日益严峻的今天，糖精这类非传统抗菌剂的开发，可能是我们应对‘后抗生素时代’的关键策略之一。”

参考文献：

1.Rubén de Dios et al, Saccharin disrupts bacterial cell envelope stability and interferes with DNA replication dynamics, EMBO Molecular Medicine (2025). DOI: 10.1038/s44321-025-00219-1

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