AI如何让失败药物“起死回生”？

人工智能已在药物发现领域带来了巨大变革，越来越多的生物制药公司开始采用AI技术以加速并优化研发流程。

AI已经用于老药新用——寻找针对某一疾病开发的药物是否有用于其他疾病的可能性。通过快速分析海量生物医学数据，AI能够迅速挖掘出药物和疾病的隐秘关联，并预测哪些现有药物在新的治疗方向上可能取得成功。在这一过程中，机器学习可用于预测药物与新靶点的结合强度，而深度学习则能设计出针对特定疾病优化的新型分子结构。

而对于失败的分子，AI有望使其重回临床试验。数据显示，约有90%的药物在临床试验中失败。失败的原因通常是未能达到预设疗效目标，或在安全性方面出现问题，从而被研发公司搁置。

挽救失败分子的风险和成本十分高昂，在没有AI技术的年代，新药失败后通常会被直接丢弃。如Ignota Labs联合创始人兼首席科学官（CSO）Jordan Lane所说：“比如解决毒性问题，意味着需要在实验室中测试大量复杂机制和终点指标，而这些往往需要巨大的时间和资金投入。”

但如今，一些公司看到了转机：借助AI的力量，有望“挽救”那些依然具有潜力、但曾因安全性或疗效问题而失败的药物。本文将以Ignota Labs和BioXcel Therapeutics公司为例，探讨AI如何重新挖掘因安全性或疗效问题而中止的新药的潜力。

解决毒性问题，AI让新药重回临床

Ignota Labs是一家特别的新药公司——他们挑选曾经失败的药物，找出并解决其毒性问题，然后重新推进临床试验，让药物重新走向市场，服务真正需要的患者。

药物安全性问题是导致临床试验失败的主要原因之一。Ignota Labs成立之初，试图向其他公司推销AI解决新药毒性问题的服务，但发现很难说服Biotech公司花钱听他们说自家的药物可能存在毒性。

现在，Ignota转向主动出击，自行收购这类“困境资产”，将其纳入自家研发管线，并借助AI技术解决毒性问题，并开发使其能够在第二次临床试验中成功的解决方案。

Jordan Lane解释说：“药物失败往往发生在人体试验中，我们需要找到毒性的发生机制，在更基础的实验室测试中重现这种机制，并在新化合物在重新进入临床试验前验证其安全性。同时通过AI预测，确保在解决一个问题同时不引发新的问题。”

Ignota开发的AI技术平台名为 SAFEPATH，利用深度学习、化学信息学与生物信息学的结合分析药物安全性问题，提供可操作的解决方案。Lane指出，早期的AI公司往往只专注于化学或生物一方面，而他们认为“两种技术的交叉将揭示药物失败的真实原因”。

详细的技术原理是，“基于在不同药物浓度和不同物种的研究，构建了涵盖超过15000个蛋白质组机器学习模型的化学信息学平台，用于预测药物与蛋白质的结合情况——靶标结合和脱靶效应。”然后将这些信息输入生物信息平台，分析相关通路，通过因果知识图谱连接各类组学数据库。

“当我们锁定一个具体的生物问题时，目标是把药物结构和终点联系起来。通过化学信息、生物信息与湿实验验证的结合，建立一个足够有说服力的假设，从而推动药物重返临床。”

Ignota最近完成了690万美元的种子轮融资，用于扩展药物管线，并推进其第一个药物（PDE9A抑制剂）进入早期临床试验。Lane透露，该公司对多款“极具潜力”的药物的尽职调查已接近尾声，如果这些药物的安全性问题能够得到解决，或将带来变革。而Ignota也仍在积极收购资产。

二次创新，升级被搁置的新药

另一家通过AI重新开发失败药物的公司是 BioXcel Therapeutics，与Ignota不完全相同，BioXcel更专注于那些已在早期试验中被证实安全，但因各类原因被搁置的化合物。

BioXcel主要关注神经科学领域。由于人类大脑神经系统极其复杂，CNS药物开发成功率较低、周期更长，靶点难以确定，研究成果也很难转化为有效治疗方案。

BioXcel公司依托AI平台NovareAI对已有的CNS新药或分子进行重新研究和设计，探索二次创新分子在其他CNS适应症上的潜力。这些分子本身已有一定的研发基础，相比从头开发新药，其开发速度更快、成本更低，成功率更高。

BioXcel的AI药物发现副总裁Friso Postma表示，他更愿意称其平台为“增强智能”（Augmented Intelligence）而非“人工智能”，因为平台并非黑箱操作，而是由多个AI工具组成，并在高度人工监管下运行。

NovareAI 24小时不间断运行，持续筛选已在临床II期或III期失败但仍具有改造潜力的药物，尤其针对CNS适应症。它会整合所有公开文献信息，识别药物、神经通路、行为表现及疾病指征之间的联系。这一过程依赖“知识图谱”，将结构化与非结构化数据融合，并通过自然语言处理、大语言模型等技术理解文本内容。

目前，BioXcel正在研发两款新药：BXCL502（用于缓解阿尔茨海默病相关激越症状）和 BXCL503（用于缓解阿尔茨海默病相关淡漠症状）。他们还已将镇痛药Dexmedetomidine改良为舌下膜剂型，并获批用于治疗精神分裂症或双相情感障碍相关的激越症状。该药因其阻断交感神经“战斗-逃跑”反应的作用（称为交感抑制作用），还被视为治疗焦虑、恐慌和创伤后应激障碍（PTSD）的潜在药物。

Postma指出：“IGALMI舌下膜剂从首次人体试验到获批仅用了不到四年——这和传统新药开发路径形成了鲜明对比，后者通常需要10–12年、花费超过12亿美元。AI为其带来巨大的效率提升和资源节约。”

结语

当一款新药在临床阶段宣告失败，受影响最大的还是等待治疗的患者。“临床阶段的失败，让患者错失了本可能带来希望的治疗方案”，Lane感慨道，“如果能让这些药物重返临床，也就重新点燃了本已熄灭的希望。”

此外，从头开发一款新药通常需要10-15年，成本平均大约需要11亿美元。一旦失败，不仅时间和金钱打了水漂，过去投入的所有的科研资源也随之化为乌有。而AI在药物改造方面的应用，则可能为制药企业弥补部分损失，以前所未有的速度为患者带来更好的治疗选择。

参考资料：

[1]How biotechs are using AI to rescue failed drugs；Labiotech

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