肠道菌群是抗抑郁新希望？快来看看江南大学陈卫院士团队如何用“多组学”整合分析揭秘！

在过去的几十年里，抑郁症患病率持续上升，成为全球致残的首要原因，其发病机制复杂且异质性高，且传统基于"单胺缺乏假说"的抗抑郁药物疗效有限，超过三分之一患者对一线治疗反应不足。

近年来，“肠-脑轴”研究取得突破性进展，肠道菌群与抑郁症的因果关系被证实，粪菌移植（FMT）和特定益生菌（“精神益生菌”）展现出显著抗抑郁效果。吲哚-3-乳酸（ILA）作为一种由双歧杆菌合成的代谢产物，已被发现具有抗抑郁效果。然而，关于ILA的合成机制及其在抗抑郁作用中的具体机制仍不够明确。Aldh（芳香乳酸脱氢酶）基因被认为是ILA合成的关键因素，但其具体功能尚需进一步探讨。

2024年10月，Cell reports Medicine杂志发表题为Bifidobacteria with indole-3-lactic acid-producing capacity exhibit psychobiotic potential via reducing neuroinflammation的研究论文，本文创新性地结合了基因敲除技术、微生物组学、代谢组学以及转录组分析，精准定位了双歧杆菌中Aldh基因在ILA合成及抗抑郁效果中的关键作用，并通过AhR信号通路深入探究了ILA减轻神经炎症的分子机制。

基因筛选与功能预测：首先，作者通过全基因组比对和代谢途径分析，识别出在双歧杆菌Bre1025中可能参与色氨酸代谢的候选基因Aldh。

Aldh基因功能的验证：作者进行了基因敲除实验，发现野生型双歧杆菌能够有效地将色氨酸转化为ILA，而缺失Aldh基因的突变体则完全丧失了这一转化能力，并且其抗抑郁效果显著降低。

在行为学测试中，野生型干预使小鼠强迫游泳和悬尾不动时间分别减少42%和35%，然而，Aldh基因敲除突变体则没有显示出任何抗抑郁效果，直接补充ILA可模拟野生型菌株的抗抑郁效果。该结果不仅表明ILA的合成能力是双歧杆菌发挥抗抑郁作用的核心因素，更建立了“细菌基因-代谢产物-宿主行为”的完整因果链条。

分子机制探讨：在体外神经干细胞（NE-4C）和小胶质细胞（BV-2）模型中，ILA能够激活芳香烃受体（AhR）信号通路。具体表现为ILA处理能够显著提高AhR及其下游靶基因CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1的表达水平，进而上调下游抗炎细胞因子IL-22的表达。当使用AhR特异性抑制剂CH-223191处理时，ILA的抗炎和神经保护作用被完全阻断。

本文献揭示了Aldh基因在双歧杆菌合成ILA过程中的关键作用，以及ILA在抗抑郁效果中的重要性，此外，研究还揭示了ILA通过AhR信号通路来减轻神经炎症，从而进一步发挥其抗抑郁作用。这些发现不仅阐明了微生物-肠-脑轴中基因-代谢物-神经调控的分子机制，更为开发基于ILA或产ILA菌株的抗抑郁疗法提供了理论依据。