ACC.25 重磅 | 抗栓与止血新突破，4项研究为临床实践提供新依据

当地时间3月29日，第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）在美国芝加哥盛大开幕。在最新突破性临床试验（Late-Breaking Clinical Trials，LBCTS）专场上，4项血栓与出血相关重磅研究结果发布，为抗栓治疗、止血管理及药物逆转等领域提供了新的循证依据。

研究亮点抢先看

➤API-CAT试验显示，对于已完成至少6个月抗凝治疗的癌症相关静脉血栓栓塞（VTE）患者，延长使用低剂量阿哌沙班（2.5 mg bid）在预防VTE复发方面不劣于全剂量（5 mg bid），同时显著降低临床相关出血风险。

➤在心肌梗死后发生左心室血栓患者中，与华法林相比，利伐沙班在三个月随访时表现出与华法林相似的疗效和安全性，溶解率均超过95%。这些研究结果支持利伐沙班作为华法林的可行替代方案（非劣效）。

➤与随机接受冰冻血浆治疗的患者相比，随机接受四因子凝血酶原复合物浓缩物（PCC）治疗的患者在止血所需的干预措施显著减少，失血量更少，输血量更少，手术并发症也更少。这些可能结果支持在心脏手术出血管理中优先使用PCC而非冷冻血浆。

➤REVERSE-IT研究显示，Bentracimab能够安全且有效地逆转替格瑞洛的抗血小板作用。在手术患者和大出血患者中，止血成功率均较高。

一、API-CAT试验：癌症相关静脉血栓栓塞患者使用减量与全剂量阿哌沙班进行延长抗凝治疗的疗效

ღ研究背景&目的

VTE是癌症及其治疗过程中常见的并发症，也是癌症患者中仅次于癌症本身的第二大死亡原因。相较于普通人群，癌症患者复发血栓、严重出血和死亡的发生率更高。对于癌症合并VTE患者，现行的国际指南建议至少进行6个月抗凝治疗，并在癌症活动期或抗癌治疗期间持续用药。然而，相关研究表明，长期全剂量抗凝治疗虽可降低VTE复发风险，但可能增加出血风险。目前，抗凝治疗6个月后预防VTE复发的最佳方法尚不清楚。

API-CAT试验的目的是评估在已完成至少6个月抗凝治疗的癌症相关VTE患者中，低剂量阿哌沙班在预防VTE复发方面是否与全剂量相当。

ღ研究方法

API-CAT是一项在11个国家和地区的121个中心开展的国际多中心、随机、双盲、非劣效性试验。研究纳入1,766例活动性癌症（65.8%为转移性）合并VTE的患者，所有患者均已完成至少6个月的抗凝治疗。按1:1的比例将患者随机分配至减剂量组（阿哌沙班2.5 mg bid）和全剂量组（阿哌沙班5 mg bid），治疗持续12个月。

研究的主要终点为治疗期间任何VTE复发或VTE导致的死亡，非劣效性界值设定为风险比（HR）上限2.0。关键次要终点为大出血和任何需要医疗干预的出血事件的复合终点，采用优效性检验。

图1 研究流程

ღ研究结果

研究最终共入组1766例患者，其中低剂量组866例患者，全剂量组900例。两组患者的基线人口学和临床特征基本均衡。患者中位年龄67岁，57%为女性。所有患者均患有活动性癌症（乳腺癌占22.7%；结直肠癌占15.3%；前列腺癌占9.3%；其他癌症占41.4%）；65.8%的患者为转移性癌症，81.2%的患者在入组时正在接受同步癌症治疗。患者VTE中位病程为8个月，中位治疗持续时间为11.8个月（四分位距8.3-12.1个月）。

低剂量组中有18名患者（累积发生率为2.1%）出现VTE复发，全剂量组中有24名患者（累积发生率为2.8%）出现复发（调整后的亚分布风险比为0.76；95%C 0.41-1.41；非劣效性检验P=0.001）。低剂量组中有102名患者（累积发生率为12.1%）发生临床相关出血，全剂量组中有136名患者（累积发生率为15.6%）发生出血（调整后的亚分布风险比为0.75；95% CI 0.58-0.97；P=0.03）。低剂量组的死亡率为17.7%，全剂量组的死亡率为19.6%（调整后的风险比为0.96；95% CI 0.86-1.06）。

图2 主要疗效终点

图3 关键次要终点

ღ研究结论

在已完成至少6个月抗凝治疗的活动性癌症患者中，低剂量阿哌沙班延长抗凝治疗在预防VTE复发方面不劣于全剂量阿哌沙班。与全剂量相比，低剂量方案显著降低了临床相关出血并发症的发生率。基于这一循证证据，临床实践中可考虑对此类患者采用减剂量阿哌沙班方案进行延长抗凝治疗，在保证抗栓疗效的同时提高治疗安全性。

ღ研究者说

该研究的主要研究者、巴黎西岱大学内科学教授Isabelle Mahé博士在发表时谈到，该研究结果说明，低剂量阿哌沙班不仅有效而且比全剂量更安全。并表示这些结果应推动相关指南更新，推荐在这一患者群体中使用低剂量抗凝药物进行延长治疗。

Isabelle Mahé博士提到该研究的局限性包括：缺乏关于抗凝治疗在随访12个月后应持续多长时间的建议。此外，由于法国不允许收集患者的种族和民族数据，因此该研究未能提供，关于不同种族和民族群体在有效性或安全性方面可能存在的差异的信息。此外，脑肿瘤患者被排除在研究之外，因此结果不适用于该患者群体。

此外，Isabelle Mahé博士及其同事计划根据患者所患癌症类型对研究结果进行后续分析，并探讨出血的决定因素。

二、RIVAWAR开放标签随机对照试验：在心梗后急性左心室血栓患者中，比较利伐沙班和华法林的疗效

ღ研究背景&目的

心肌梗死（MI）后左心室血栓（LVT）是一种非常严重的并发症。在发生ST段抬高型心肌梗死（STEMI）后的前三个月内，左心室血栓的发生风险最高。左心室血栓一旦形成，脱落风险较高，极易引发动脉栓塞，如脑栓塞等，极大地增加了患者的致残率和死亡率。

华法林是治疗LVT的标准药物，但患者需要频繁监测国际标准化比值（INR，为2-3），且许多其他药物和食物可能与华法林发生相互作用，增加患者发生缺血和出血并发症的风险。利伐沙班是一类较新的直接口服抗凝药物，相较于华法林，其抗凝效果更可预测，无需要定期进行血液检查，且与食物相互作用的可能性低于华法林。然而，在急性心肌梗死（AMI）后LVT的治疗中，利伐沙班与华法林疗效和安全性的直接对比研究相对较少。RIVAWAR试验的目的是比较利伐沙班与华法林在MI出现LVT患者中的有效性。

ღ研究方法

该研究是一样开放标签、单中心、随机对照研究，共计纳入261名首次因AMI住院期间诊断为急性LVT的患者。按2∶1的比例将患者随机分配接受为期3个月的新型口服抗凝药（NOAC，利伐沙班20 mg qd）或维生素K拮抗剂（VKA，华法林 目标INR为2-3）治疗。研究期间监测血栓栓塞事件和出血并发症。主要终点是在1个月和3个月时通过超声心动图评估LVT消退

主要终点是3个月时通过超声心动图评估LVT消退。次要终点包括全因死亡、MI、卒中和大出血的发生率。

图4研究设计

ღ研究结果

共有261名患者被随机分配至NOAC组（171例）或VKA组（90例），80%为男性（NOAC组77.2% vs. VKA组83.3%），平均年龄分别为54.5±10.8岁和54.5±10.6岁。大多数患者为STEMI（NOAC组91.2% vs. VKA组88.9%），并接受了血管成形术治疗（NOAC组84.2% vs. VKA组86.7%）。

表1 患者临床特征

严重左心室功能障碍（LVEF≤35%）在NOAC组中占93.6%，在VKA组中占94.4%。NOAC组在1个月时的LVT溶解率较VKA组更高（20.1% vs. 8.3%，P=0.017），而在3个月时两组的溶解率相似（NOAC组95.8% vs. VKA组96.6%，P=0.88）。

图5 主要终点

所有次要终点（包括全因死亡率、卒中及出血事件）的结果在两组间也基本相当。累计全因死亡率在两组间相当（NOAC组5.3% vs. VKA组5.6%，P=0.921）。大出血事件在NOAC组中发生率为2.3%，在VKA组中为1.1%（P=0.491），而缺血性卒中发生率分别为NOAC组3% vs. VKA组1.1%（P=0.254）。

图6 安全性终点

ღ研究结论

在MI后LVT患者中，与华法林相比，利伐沙班在三个月随访时表现出与华法林相似的疗效，两组患者中LVT溶解率均超过95%。在死亡、缺血性卒中或大出血方面，未发现利伐沙班存在额外风险。这些研究结果支持利伐沙班作为华法林的可行替代方案（非劣效），其剂量可预测，且无需对MI后LVT患者进行INR监测。

ღ研究者说

本研究的主要研究者Jehangir Ali Shah教授表示：在三个月的随访中，利伐沙班在解决LVT事件方面的有效性和安全性与华法林相似。两组中患者的血栓完全溶解超过95%，且没有证据表明存在过多的死亡、缺血性卒中或大出血事件。这些研究结果支持将利伐沙班作为华法林的可行替代方案，用于治疗MI患者的LVT。

该研究的局限性包括：其仅在巴基斯坦卡拉奇的一家中心进行，且为“开放标签”研究，即患者及其临床医生均知晓各自接受的治疗方案。由于资金不足，随访在三个月后结束，无法长期追踪研究治疗停止后左心室血栓的复发情况。

三、3期随机、阳性对照试验：在合并凝血功能障碍的成人心脏手术出血患者中，四因子凝血酶原复合物浓缩物的疗效优于冰冻血浆

ღ研究背景&目的

过度出血是心脏手术中常见且具有重要预后意义的并发症。对于与凝血因子缺乏相关的出血，冰冻血浆是最常用的治疗方法。然而，冰冻血浆用前需要解冻和进行ABO血型匹配，而且其止血效果缺乏充分的临床数据支持，还可能引发严重过敏反应、感染等危及生命的并发症。四因子凝血酶原复合物浓缩物（PCC）是一种源自混合血浆的血液制品，含有特定的凝血因子及其抑制剂，能促进凝血酶生成从而止血，相关研究（样本量小）表明，其可能是一种合适的替代方案。

该研究的目的是比较PCC与冷冻血浆在接受心脏手术的凝血性出血患者中的疗效和安全性。

ღ研究方法

FARES-II（LEX-211）研究是一项多中心、前瞻性、非劣效性随机对照试验，在加拿大和美国的12家医院进行。研究共纳入了538例患者，这些患者均为成年（≥18岁）心脏手术患者，且在体外循环结束后出现因凝血因子缺乏相关出血，需要进行凝血因子替代治疗。患者在使用鱼精蛋白后，若出现凝血功能障碍性出血（国际标准化比值 [INR]≥1.5），则按照1:1的比例随机分组，分别接受PCC（体重≤60 kg患者剂量为1500IU；体重%26gt;60 kg患者剂量为2000IU）或冰冻血浆（体重≤60 kg患者剂量为3U；体重%26gt;60 kg患者剂量为4U）治疗。

主要终点为止血反应，即从首次给药60分钟至24小时内未进行任何止血干预，则视为止血有效。PCC与冷冻血浆的非劣效性评估采用10%的界值，单侧α值为0.025；若证实非劣效性，则进一步进行优效性检验。次要研究终点包括异体输血和不良事件。患者随访至术后第30天。

图7 研究设计

ღ研究结果

研究最终纳入420例患者（中位年龄66岁，74%为男性），其中296例（70%）接受了复杂手术。

图8 患者干预情况

与冷冻血浆组的207名患者相比，PCC组的213名患者表现出更高的止血有效性（166名 [77.9%] vs 125名 [60.4%]；差异为17.6%；95% CI，8.7%-26.4%；非劣效性和优效性检验P < 0.001），并且接受了更少的输血，包括红细胞、血小板和非研究性冷冻血浆单位（平均6.6单位；95% CI，5.7-7.7 vs 9.3单位；95% CI，8.0-10.8；差异为2.7；95% CI，1.0-4.4；P = 0.002）。

图9 主要终点-止血反应

PCC组中有77名患者（36.2%）发生了严重不良事件，而冷冻血浆组中有98名（47.3%）（相对风险 [RR]，0.76；95% CI，0.61-0.96；P = 0.02）。PCC组中有22名患者（10.3%）发生了急性肾损伤，而冷冻血浆组中有39名（18.8%）（RR，0.55；95% CI，0.34-0.89；P = 0.02）。

图10 安全性终点

ღ研究结论

在心脏手术患者中，针对与凝血因子缺乏相关的过度出血管理，PCC在止血反应方面非劣效且优于冷冻血浆。PCC相较于冷冻血浆的更高止血有效性在多个终点中得到体现，且未伴随血栓栓塞事件增加。PCC可能具有优于冷冻血浆的安全性优势，表现为严重不良事件和急性肾损伤风险显著降低。这些可能改变临床实践的结果支持在心脏手术出血管理中优先使用PCC而非冷冻血浆。

ღ研究者说

该研究的主要研究者、多伦多大学麻醉与疼痛医学系麻醉学教授Keyvan Karkouti博士表示：与随机接受冰冻血浆治疗的患者相比，随机接受PCC治疗的患者止血所需的干预措施显著减少，失血量更少，输血量更少，手术并发症也更少。该研究结果表明，使用PCC管理心脏手术期间的大出血可能对患者和医疗系统具有显著获益，因为它可以缓解血液供应和其他医院资源的压力。

此外，Keyvan Karkouti博士表示，这些发现应促使人们重新考虑现有的针对复杂心脏手术（如心脏搭桥手术、心脏瓣膜置换手术或主动脉手术）患者大出血管理的指南。冰冻血浆是一种稀缺资源，除了用于治疗大出血外，还用于生产其他高需求疗法，如静脉注射免疫球蛋白。在心脏手术中使用PCC代替冰冻血浆可以显著减少对冰冻血浆的需求。

该研究存在一些局限性。由于两种大出血治疗方法的性质差异很大，手术室中实施随机分配治疗的医生无法对患者接受哪种治疗保持盲态。另外，研究结果可能不适用于因近期接受某些其他疾病（如血栓）治疗或同时进行其他手术而被排除在外的患者。

四、REVERSE-IT研究：Bentracimab能够安全且有效地逆转替格瑞洛的抗血小板作用

ღ研究背景

口服P2Y₁₂抑制剂替格瑞洛是一种有效的抗血小板药物，用于治疗急性冠状动脉综合征、既往心肌梗死、高危冠状动脉疾病、短暂性脑缺血发作和卒中患者，但可能存在出血并发症风险。

Bentracimab是一类新型单克隆抗体药物，用于逆转替格瑞洛的抗血小板作用，恢复血小板的正常凝血和止血能力。一项针对健康受试者的I期研究表明，Bentracimab可快速且完全地逆转替格瑞洛的抗血小板作用。

ღ研究设计

REVERSE-IT是一项多中心、开放标签、前瞻性、单臂、III期研究，旨在既往3天内接受过替格瑞洛治疗，且需行紧急手术或发生大出血的患者中，评估Bentracimab逆转替格瑞洛抗血小板作用的效果。

研究主要终点为P2Y₁₂反应单位（PRU）抑制百分比。次要终点为由临床终点事件判定委员会独立裁定的有效止血。

图11 研究设计

ღ研究结果

研究共纳入美国、加拿大、欧洲和中国的226例患者，平均年龄为65岁，79.2%为男性。75.7%的患者合并高血压，74.3%有心脏病发作史，41.6%合并糖尿病，平均体重指数（BMI）28.6。

研究结果显示，给药4小时内，Bentracimab可显著逆转替格瑞洛的抗血小板作用，手术组和出血组患者结果相似，包括年龄和性别在内的所有预设亚组患者结果也相似。Bentracimab治疗5-10分钟内，80.5%的患者PRU值恢复正常；30分钟内，91.2%的患者PRU值恢复正常。

图12 主要终点及亚组分析

在次要终点方面，95%的患者实现了有效止血（手术组100%；出血组83.1%），亚组分析结果相似。

图13 次要终点及亚组分析

在安全性方面，61例（31.9%）患者发生了严重不良事件（SAE）。7例（3.7%）为血栓相关SAE，5例（2.6%）在5天内发生，与Bentracimab治疗无关。未发生过敏性SAE，没有患者因Bentracimab治疗停药。61例（31.9%）患者重新开始使用替格瑞洛，92例（48.2%）患者开始使用其他P2Y₁₂抑制剂，多在7天内开始使用。

表2 安全性终点

ღ研究结论

Bentracimab能够安全且有效地逆转替格瑞洛的抗血小板作用。在手术患者和大出血患者中，止血成功率均较高。

ღ研究者说

该研究主要研究者Deepak L. Bhatt教授表示，对于正在服用替格瑞洛，且需接受紧急心脏手术的患者，术中严重出血风险较高。若延迟手术，患者可能面临心脏病发作风险。同时，对于服用替格瑞洛期间发生出血的患者，由于替格瑞洛的作用机制，血小板输注控制出血的疗效欠佳。Bentracimab是针对替格瑞洛研发的解毒剂。REVERSE-IT研究显示，无论在手术患者还是在大出血患者中，Bentracimab均能快速逆转替格瑞洛的抗血小板作用。这一安全有效的解毒剂，或有助于解决抗血小板治疗不足的问题。

信源：ACC官网

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