Oncogene丨张蔚/李枫揭示OTUD1/c-Jun正反馈环的形成促进Leptin介导的卵巢癌细胞的干性维持

侵袭转移和耐药性的产生是临床卵巢癌治疗的最大障碍，肿瘤干细胞的存在则是这些临床问题的根源之一。卵巢癌干细胞 （Ovarian cancer stem cells，OCSCs） 可以通过上皮间充质转化使卵巢癌细胞获得更强的侵袭和转移能力，是导致卵巢癌患者治疗失败的重要原因。瘦素 （Leptin） 是一种强效的脂肪因子，与卵巢癌的发生发展有着密切关联。虽然已知Leptin是卵巢癌细胞干性维持的关键调控因子，但Leptin参与卵巢癌细胞干性维持的具体分子机制，目前尚不明确。因此，深入理解Leptin在OCSCs干性维持的作用机制对于改善卵巢癌患者的治疗效果和患者预后方面具有重要意义。

近日，武汉大学张蔚教授、李枫教授、吕琼莹主治医生和博士后樊冠兰共同通讯作者联合在Oncogene上在线发表了题为A positive feedback loop of OTUD1 and c-Jun driven by leptin expedites stemness maintenance in ovarian cancer的最新研究成果，发现瘦素/OTUD1/c-Jun形成正反馈环并驱动干性维持的分子机制，并表明靶向c-Jun或该正反馈环路在卵巢癌患者治疗中具有转化潜力。

本研究通过转录组测序和预后分析，确定去泛素酶OTUD1是瘦素维持OCSCs干细胞维持的重要调控因子。通过对卵巢癌细胞中c- Jun结合位点进行全基因组ChIP-seq分析，发现Leptin能够增加转录因子c-Jun 在OTUD1基因增强子区的结合，从而提高其蛋白水平。同时，Leptin能够促进基于OTUD1蛋白聚集体的形成、ASK1招募并进一步激活下游的JNK/c-Jun信号通路，进而增强肿瘤细胞的干性及成瘤性。靶向OTUD1/c-Jun正反馈环路可以逆转Leptin介导的卵巢癌细胞干性维持，如使用靶向c-Jun （T-5224） 或ASK1/JNK信号通路 （Selonsertib/Ibrutinib） 抑制剂可以显著抑制Leptin介导的OCSCs的干性维持。

综上所述，该研究系统性揭示了Leptin在OCSCs干性维持中的具体分子机制。研究发现靶向OTUD1/c-Jun正反馈环路可以显著抑制Leptin介导的OCSCs的干性维持，为基于靶向OCSCs的卵巢癌临床治疗提供了重要的实验和理论依据。

据悉，武汉大学第二临床学院王景涛博士为该研究论文的第一作者，武汉大学中南医院张蔚教授、武汉大学基础医学院李枫教授、武汉大学吕琼莹主治医生、博士后樊冠兰为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03342-y

制版人：十一

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