Cancer Discovery丨衰老和BRCA突变的基质细胞驱动上皮细胞转化

撰文丨菠萝西瓜

卵巢癌是最致命的妇科癌症，其中高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的卵巢癌亚型，超过70%的患者在诊断时就已出现疾病转移。这归因于多种因素，包括非特异性且逐渐恶化的症状负担以及缺乏有效的筛查或早期检测策略。由于无法筛查卵巢癌，目前的一级预防方法是对BRCA1或BRCA2突变的女性进行双侧输卵管卵巢切除术。BRCA1和BRCA2突变是特征明确的危险因素，分别导致约39-58%或13-29%的终生HGSOC风险。然而，大多数HGSOC肿瘤是在没有BRCA1或BRCA2突变的情况下发生的，表明恶性转化是通过其他机制实现的。目前有证据表明，大多数HGSOC肿瘤起源于输卵管上皮（FTE），HGSOC的直接前体病变称为浆液性输卵管上皮内癌（STIC）。STIC病变是一系列p53突变的上皮细胞，表现出非典型形态和增生指数增加，表明其恶性行为增加。STIC病变的研究主要集中在上皮细胞内的变化，而STIC病变周围的微环境在很大程度上尚未得到探索。来自其他癌症的证据表明，基质微环境的变化可能会创造一种促进癌症发生的条件甚至致病环境。然而，输卵管微环境在HGSOC发生中的作用尚不明确，对这种疾病的理解存在一个关键空白。

近日，来自美国匹兹堡大学医学院的Lan G. Coffman教授在Cancer Discovery杂志上发表文章Aged and BRCA mutated stromal cells drive epithelial cell transformation。本项研究表明输卵管基质细胞在HGSOC起始过程中发挥着关键作用，这对于HGSOC形成的病理生理学以及开发该疾病急需的预防和早期检测策略具有重要意义。此外，识别基质介导的上皮转化对于理解泛癌起始具有广泛的意义。

为了深入探究HGSOC的发生机制，研究团队利用一组原发性患者样本，从未患癌症的女性中确定了一组输卵管衍生的间充质干细胞（MSC），这些MSC的表型与癌症培养的癌症相关MSC（CA-MSC）相似。这组MSC表现出与CA-MSC相似的表观遗传和转录组变化，包括WT1蛋白的高表达。这组MSC在含BRCA1或BRCA2突变的女性中富集，随着女性年龄的增长而增加，并且存在于STIC病变周围的基质中，产生基质“场效应”，远远超出了转化上皮的边界。通过空间转录组分析证实，基质变化与STIC病变的距离相关，为先于恶性上皮转化的基质场效应提供了独立证据。此外，MSC表现出与癌症相关的肿瘤支持表型。也就是说，这些MSC（称之为高风险MSC（hrMSC））可增强肿瘤细胞生长、化学抗性和球体形成，并增加FTE细胞的增殖和“干性”。最值得注意的是，hrMSC可触发体内原发性非癌性FTE细胞的完全恶性转化，从而表明hrMSC是HGSOC启动的介质。为了支持这些发现，研究团队证明hrMSC是FTE中DNA损伤的强效诱导剂，并促进氧化应激后FTE的恢复，这两种机制均与HGSOC启动有关。这项研究描述了hrMSC的肿瘤启动功能，并阐明了HGSOC形成的重要机制，强调了基质在肿瘤发生中的关键作用。

综上所述，这些发现表明hrMSC可以引起卵巢癌的发生，对卵巢癌的检测和预防具有重要意义。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0805

制版人：十一

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