Adv Sci丨王巧平/Greg Neely/石雁川团队合作揭示MTCH2是一种新的脂肪组织产热和能量平衡调节因子

肥胖作为全球重大公共卫生问题，已影响超过10亿人口，其核心病理机制在于长期能量摄入超过消耗导致的能量稳态失衡 ，然而其调控机制尚未完全阐明。深入研究能量稳态调控机制不仅有助于揭示肥胖的发生机制，还为肥胖的预防与治疗提供理论依据及治疗靶点。

脂肪组织作为能量代谢调控的重要器官，促进脂肪组织产热已经成为肥胖治疗的一种新策略。然而，目前对脂肪组织特异性产热调控机制的认知仍不完善。

近日，王巧平教授团队、悉尼大学Greg Neely教授团队和加文医学研究所石雁川教授团队合作（第一作者为中山大学药学院（深圳）博士后赵薪苑）在Advanced Science杂志上发表了题为MTCH2 suppresses thermogenesis by regulating autophagy in adipose tissue的论文【9】。 该研究通过跨物种 （果蝇-小鼠-人类）系统研究，揭示线粒体载体同源物2（MTCH2）作为脂肪组织产热和能量平衡的关键负调控因子，并阐明其通过Bcl-2介导的自噬调控能量代谢的分子机制。

研究团队基于前期DiOGenes减重队列研究发现的脂肪组织中29个减重关联的候选基因【13】，通过果蝇RNAi筛选平台发现Mtch2基因RNAi敲低显著减低体脂含量。进一步通过小鼠模型及临床队列研究发现脂肪组织MTCH2表达水平与肥胖及代谢紊乱呈显著正相关。为了明确其脂肪特异性功能，研究者构建了脂肪组织特异性Mtch2敲除小鼠模型，发现Mtch2敲除能有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖及相关代谢紊乱。机制研究发现，Mtch2缺失通过上调UCP1蛋白表达、促进线粒体生成和线粒体氧化磷酸化及脂质分解，显著增强棕色脂肪组织产热、皮下白色脂肪棕色化，进而引起能量消耗显著增加。为了深入解析Mtch2调控能量稳态的分子机制，研究团队整合了代谢表型、蛋白质组学分析和转录组学分析，发现Mtch2通过调控Bcl-2蛋白依赖性自噬过程。细胞实验进一步证实，Bcl-2蛋白介导了Mtch2缺失引发的自噬激活和UCP1蛋白表达。这一发现首次建立了Mtch2-Bcl-2-自噬轴在能量代谢调控中的功能联系。

该研究不仅揭示了MTCH2作为脂肪组织能量代谢调控的关键节点，完善了脂肪组织产热调控的理论体系，更为重要的是，通过多维度研究体系证实了MTCH2作为肥胖治疗新靶标的转化潜力，为开发新型产热激活型减肥药物奠定了基础。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202416598

制版人：十一

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