新思路！国外学者揭示LDHB在肿瘤中调控铁死亡的新型功能

【导读】在癌症研究领域，铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁离子并由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，被认为是抗癌治疗的新靶点。

2025年3月16日，瑞士伯尼大学Thomas Michael Marti/Patrick Dorn/彭仁旺教授共同通讯，邓海斌博士后为第一作者，在Nature Communications 上在线发表题为 “Ubiquinol-mediated suppression of mitochondria-associated ferroptosis is a targetable function of lactate dehydrogenase B in cancer” 的研究论文。该研究揭示了，乳酸脱氢酶B（LDHB）不仅在为肿瘤细胞提供碳源中发挥重要作用，还能在线粒体中通过调控线粒体辅酶Q（CoQ）还原成泛醇（CoQH2），从而抑制线粒体相关的铁死亡。这一发现为癌症治疗提供了新的策略。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57906-3

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研究背景

100 年前（1923 年），瓦博格在其开创性研究中报告称，肿瘤组织中葡萄糖转化为乳酸的速率比正常组织高 70 倍。尽管最初乳酸被认为是有氧糖酵解的副产物，但后来的研究表明，乳酸在体内是三羧酸循环的主要碳源，为正常组织和肿瘤中的氧化磷酸化提供底物，从而提供电子。

铁死亡是一种依赖铁的、受调控的细胞死亡程序，与细胞膜上磷脂的氧化损伤有关，且独立于细胞凋亡。膜脂质过氧化的增加取决于含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL）的合成、铁代谢以及线粒体代谢。此外，自由基对 PUFA-PL 的攻击最终可导致多种不同碳链长度的醛类物质，包括 4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE），这是一种α，β-不饱和醛，是脂质过氧化的主要产物之一。4-HNE 会与蛋白质形成稳定的共价加合物，可通过使用特异性抗体进行免疫染色来检测。

研究人员之前报道过，在 KRAS 突变型肺癌细胞系中沉默LDHB会显著降低 SLC7A11 的表达，而 SLC7A11 对于致癌 RAS 转化是必需的，它编码一种定位于质膜的胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白，为谷胱甘肽（GSH）的合成提供半胱氨酸。此外，研究人员还描述了 LDHB 通过维持 SLC7A11 介导的谷胱甘肽代谢，特异性地保护 KRAS 突变型肺癌细胞免受铁死亡，主要是质膜铁死亡。然而，LDHB 与 SLC7A11 相关的功能并不能完全解释线粒体表型以及其在线粒体中的定位。

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LDHB与DHODH协同作用抑制线粒体相关铁死亡

研究人员研究了LDHB与额外抗铁死亡通路之间的遗传相互作用，尤其是那些与线粒体相关铁死亡的通路。此前的研究表明，FSP1 和 DHODH 在不同的细胞区室中发挥作用以抵御铁死亡，例如，FSP1 作用于质膜，而 DHODH 作用于线粒体。确实，在癌症细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia）以及包含在 TCGA PanCancer Atlas 中的 10967 个样本中，LDHB 基因表达与编码 FSP1 的 AIFM2 的表达呈负相关。此外，LDHB 沉默后细胞活力的降低在额外敲除 FSP1（sgFSP1）后并未显著增强。然而，在用 RSL3 处理后，额外沉默 LDHB 进一步降低了 A549 和 HT1080 FSP1 敲除细胞的活力，这表明 LDHB 和 FSP1 在保护细胞免受铁死亡方面的功能并不重叠。

乳酸脱氢酶 B 抑制铁死亡，其机制在于调节线粒体内辅酶 QH2 还原反应

接下来，研究人员研究了LDHB与DHODH之间的遗传相互作用。研究人员培养了携带 DHODH 基因敲除（sgDHODH）的 A549 和 HT1080 细胞，并在培养基中添加尿苷以防止其发生非铁死亡的细胞死亡。DHODH 的缺失对 LDHB 的表达没有显著影响。与单一改变相比，DHODH 缺失和 LDHB 沉默的组合显著增加了线粒体脂质过氧化水平，这与 A549 和 HT1080 细胞的活力和存活率呈负相关。经过 RSL3 处理后，与单一改变相比，DHODH 缺失和 LDHB 沉默的组合显著降低了 A549 和 HT1080 细胞的活力，而补充 FER1 则可完全恢复细胞活力。因此，研究人员得出结论：GPX4、DHODH 和 LDHB 并行发挥作用，抑制线粒体脂质过氧化，从而防止与线粒体相关的铁死亡。

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研究意义

综上所述，LDHB在抑制线粒体相关的铁死亡方面发挥了关键作用。这一发现不仅加深了对铁死亡机制的理解，也为癌症治疗提供了新的思路。未来，LDHB抑制剂的开发及其与其他治疗方式的联合应用，可能为癌症患者带来更好的治疗效果。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57906-3

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