Sci Immunol丨英伟/金春玉/王渴等揭示脂肪肝Treg细胞功能特化的调控机制

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH）是慢性肝病的重要类型，其发病与肥胖等代谢功能障碍密切相关。MASLD以肝脂肪变性为主要特征，MASH是其进展形式。MASH则表现为肝脂肪变性并伴随炎症和肝细胞损伤，部分患者可能伴有不同程度的肝纤维化。目前，我们对于MASLD/MASH的认识仍然有限，深入理解MASLD/MASH的发病机制及疾病进展规律有助于开发新型临床治疗靶点。

调节性T细胞（Treg细胞）是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群。近年来的研究表明，Treg细胞还在非淋巴组织中发挥重要的非免疫功能【1】。例如，脂肪组织Treg细胞能够促进适应性产热并调控代谢稳态【2】，而皮肤中的Treg细胞则参与组织修复与再生【3】。近年来，Treg细胞在肝脏中的功能逐渐受到学界关注，研究发现Treg细胞特异性聚集于新生肝脏中，并对其代谢成熟过程发挥关键调控作用【4】。然而，Treg细胞在MASLD/MASH中的特征和功能尚未完全阐明。

2025年3月14日，美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）英伟课题组与金春玉等合作，在Science Immunology杂志在线发表了题为

ATF4 drives regulatory T cell functional specification in homeostasis and obesity

研究团队通过比较正常饮食和西方饮食（高脂、高糖和高胆固醇饮食）小鼠的肝脏和脂肪等非淋巴组织，发现效应Treg细胞在脂肪肝中特异性聚集。为探究Treg细胞在脂肪肝中聚集的转录调控机制，研究团队利用ATAC-seq技术分析了健康肝脏和脂肪肝中Treg细胞的染色质可及性，发现脂肪肝Treg细胞具有独特的染色质开放特征，且bZIP（basic leucine zipper）结构域相关转录因子在脂肪肝Treg细胞中显著富集。已有研究表明，bZIP结构域是非淋巴组织Treg细胞的特征性结构域，且含有该结构域的AP1 （activator protein 1）家族成员BATF（basic leucine zipper ATF-like transcription factor）在非淋巴组织Treg细胞前体的分化过程中发挥重要调控作用【5】。接着，研究团队发现，与BATF相比， AP1家族的另一转录因子ATF4在脂肪肝Treg细胞中特异性上调表达。这一发现提示ATF4可能参与调控脂肪肝Treg细胞的功能特化过程。

为了深入解析ATF4在脂肪肝Treg细胞中的作用，研究团队构建了他莫昔芬诱导的Treg细胞条件性敲除ATF4小鼠模型。研究发现，在西方饮食饲喂过程中诱导敲除Treg细胞中的ATF4可显著减低肝脏中Treg细胞的聚集，并缓解肥胖相关的肝脏疾病。值得注意的是，ATF4敲除小鼠的肝脏中活化型TGF-β（transforming growth factor beta）水平显著降低。已有的研究表明，TGF-β促进MASLD/MASH进展，但是TGF-β通常以无活性的前体形式存在，需要经过蛋白酶或整合素的剪切成为活化形式才可发挥其功能【6】。然而，脂肪肝中TGF-β激活的调控机制尚不明确。研究团队发现，肝脏中Treg细胞特异性表达能够切割TGF-β前体的整合素αvβ8，并且整合素αvβ8的表达在脂肪肝Treg细胞中显著上调。进一步的功能实验证实，阻断整合素αvβ8的功能可有效缓解肥胖诱导的肝纤维化。

研究还发现，ATF4在稳态条件下调控Treg细胞的活化、效应功能编码以及非淋巴组织Treg细胞前体的分化。通过RNA-seq和ChIP-seq数据分析，研究团队证实ATF4在Treg细胞中能够直接调控与细胞活化、效应功能以及细胞粘附/迁移相关基因的表达，揭示了一种之前未报道的ATF4调控细胞功能的分子通路。

综上所述，该研究首次阐明了ATF4在Treg细胞多维度生物学特征和功能中的关键转录调控作用，揭示了脂肪肝Treg细胞独特的染色质景观及其聚集的分子机制，同时证实了脂肪肝Treg细胞通过促进TGF-β的激活加剧肝纤维化的新机制。这一发现不仅深化了对Treg细胞在稳态和病理条件下功能特化的转录调控网络的理解，还为MASLD/MASH的治疗提供了潜在的新靶点。

王渴博士为本文的第一作者，英伟副教授和金春玉助理教授为本文的共同通讯作者。Li-Fan Lu教授（UCSD）、Dean Sheppard教授（UCSF）、周恩臣博士（UCSD）和王高伟教授（南京大学现代生物研究院）等合作者为该研究提供了重要指导和支持。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciimmunol.adp7193

制版人： 十一

参考文献

1. Muñoz-Rojas AR, Mathis D. Tissue regulatory T cells: regulatory chameleons.Nat Rev Immunol.2021 Sep;21(9):597-611.

2. Li Y, Lu Y, Lin SH, Li N, Han Y, Huang Q, Zhao Y, Xie F, Guo Y, Deng B, Tsun A, Du J, Li D, Sun J, Shi G, Zheng F, Su X, Duan S, Zheng SG, Wang G, Tong X, Li B. Insulin signaling establishes a developmental trajectory of adipose regulatory T cells.Nat Immunol.2021 Sep;22(9):1175-1185.

3. Liu Z, Hu X, Liang Y, Yu J, Li H, Shokhirev MN, Zheng Y. Glucocorticoid signaling and regulatory T cells cooperate to maintain the hair-follicle stem-cell niche.Nat Immunol.2022 Jul;23(7):1086-1097.

4. Li M, Zhao W, Wang Y, Jin L, Jin G, Sun X, Wang W, Wang K, Xu X, Hao J, Jin R, Fu W, Sun Y, Chang Y, Huang X, Zhou X, Wu H, Zhang K, Ge Q. A wave of Foxp3+ regulatory T cell accumulation in the neonatal liver plays unique roles in maintaining self-tolerance.Cell Mol Immunol.2020, 17(5):507-518.

5. Delacher M, Imbusch CD, Hotz-Wagenblatt A, Mallm JP, Bauer K, Simon M, Riegel D, Rendeiro AF, Bittner S, Sanderink L, Pant A, Schmidleithner L, Braband KL, Echtenachter B, Fischer A, Giunchiglia V, Hoffmann P, Edinger M, Bock C, Rehli M, Brors B, Schmidl C, Feuerer M. Precursors for Nonlymphoid-Tissue Treg Cells Reside in Secondary Lymphoid Organs and Are Programmed by the Transcription Factor BATF.Immunity.2020 Feb 18;52(2):295-312.e11.

6. Massagué J, Sheppard D. TGF-β signaling in health and disease.Cell.2023 Sep 14;186(19):4007-4037.

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