上海
在人体复杂的生理机制中，结肠上皮的更新与修复一直是科学家们关注的焦点。结肠上皮细胞每4-7天就会完成一次自我更新，这一过程对于维持肠道健康至关重要。然而，在炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）等病理状态下，结肠上皮的修复机制常常受到干扰，导致病情反复发作。在以往的研究中，结肠上皮正常更新被公认由Lgr5+干细胞推动，c-Kit+细胞主要通过分泌Wnt3a，EGF，R-spondin等细胞因子支持相邻的Lgr5+干细胞增殖和分化。然而，c-Kit+细胞在结肠上皮中，难道仅仅只有这一个作用吗？
近日，四川大学华西医院石毓君/黄伟/杨家印教授团队在Cell death & Differentiation上发表研究文章c-Kit+ cells that intercalate with crypt Lgr5+ cells are distinctively multipotent in colonic epithelium renewal and repair。研究团队发现c-Kit+细胞在结肠上皮中并非单一类型，而是具有高度的异质性并且具备干细胞的特性，在稳态下可以重构整个结肠上皮。有趣的是，c-Kit+细胞和Lgr5+细胞之间存在一种“变身”关系。在正常状态下，这两种细胞可以相互转化，而在结肠炎症（如DSS诱导的结肠炎）期间，c-Kit+细胞干性显著增强，从而在Lgr5+细胞缺失的情况下主导了受损结肠上皮的修复过程。这一发现不仅更新了我们对结肠干细胞的认知，还为炎症性肠病的治疗提供了新的思路。
研究人员对小鼠结肠上皮进行了单细胞测序分析，发现c-Kit+细胞存在明显的异质性，可细分为5个不同的亚群。这些亚群在功能上各具特点，涵盖了类似深隐窝分泌细胞（Deep crypt secretory，DCS）、未分化的干细胞（Undifferentiated cells）、杯状细胞（Goblet cells）、内分泌细胞（Enteroendcrine cells）以及结肠吸收细胞（Colonocytes）等多种细胞类型。为了深入探究c-Kit+细胞在结肠上皮更新及损伤修复中的作用，以及其与Lgr5+细胞的功能差异，研究人员利用多种荧光报告基因小鼠模型，对c-Kit+和Lgr5+细胞进行标记及谱系追踪。结果发现，c-Kit+细胞可以参与正常结肠上皮更新，并且具有多能干细胞特性。此外，在 DSS 诱导的结肠炎模型中，c-Kit+细胞的干细胞特性显著增强，能够直接分化为Lgr5+细胞，主导结肠上皮的修复过程。在结肠损伤修复期间，无论是c-Kit+细胞耗竭或SCF/c-Kit的信号抑制都会会加重肠炎表型。在高剂量辐射诱导的严重结肠炎中，SCF补充能够显著降低死亡率，并促进结肠上皮的恢复。在人类溃疡性结肠炎患者中，c-Kit+细胞的增殖显著增加，表明其在慢性炎症损伤中的修复潜力。
综上所述，本研究揭示了c-Kit+细胞在结肠上皮的稳态更新和损伤修复中具有独特的重要作用。此外，SCF/c-Kit信号通路在调节c-Kit+细胞的干细胞特性和修复能力中起关键作用。这些发现为炎症性肠病的治疗提供了新的靶点和策略。
四川大学华西医院徐清博士后，曾雨婷硕士和姜兰博士为本文的并列第一作者。石毓君研究员、黄伟教授以及杨家印教授为该研究论文的共通通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01471-1
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