Adv Sci |李校堃团队牛建楼课题组发现肝源性FGF1通过调控胆汁酸代谢介导抗结核药物诱导的肝损伤

在全球范围内，结核病的高发病率一直是公共卫生领域的一大挑战。根据2023年世界卫生组织发布的全球结核病报告，2021年结核病发病率较2020年上升3.6%，死亡人数连续两年持续增加，是第二大传染性杀手。结核病的一线治疗药物主要有异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，由于治疗剂量大、时间长，多种药物联合用药，容易诱导药物性肝损伤。一旦发生严重的肝毒性反应，不仅会中断抗结核治疗，降低治疗效果，还可能导致肝功能衰竭，甚至危及患者生命。尽管多年来科研人员不断探索，但异烟肼和利福平诱导肝毒性的分子机制仍未完全明晰。

温州医科大学李校堃院士团队牛建楼课题组近日在期刊Advanced Science上正式发表题为Hepatocyte-derived FGF1 Alleviates Isoniazid and Rifampicin-induced Liver Injury by Regulating HNF4α-mediated Bile Acids Synthesis的研究成果。该研究系统的阐明了成纤维细胞生长因子1（Fibroblast growth factor 1, FGF1）通过FGFR4-ERK1/2-HNF4信号轴调控胆汁酸稳态，进而保护抗结核药物诱导的肝损伤（Anti-tuberculosis drug-induced liver injury, ATB-DILI），为未来开发新型的治疗药物提供潜在的靶点。

研究团队发现，在抗结核药物诱导肝损伤的小鼠模型和临床病人中，肝脏FGF1的表达下调，并通过抑制FGFR4-ERK1/2信号轴，上调HNF4α介导的关键胆汁酸合成酶的表达，从而导致肝脏胆汁酸的累积，加剧抗结核药物诱导肝损伤。这一结果进一步在FGF1肝脏特异性敲除小鼠中得到验证。外源补充重组FGF1逆转抗结核药物诱导肝损伤导致的胆汁酸累积，缓解该病的发生发展。

该研究首次发现FGF1在抗结核药物诱导肝损伤中维持肝脏胆汁酸稳态的关键作用。不仅阐明了抗结核药物诱导肝损伤的发病机制，而且为抗结核药物诱导肝损伤治疗药物的开发提供潜在靶点。

图1 FGF1通过调控FGFR4-ERK1/2-HNF4信号轴介导的胆汁酸稳态来保护ATB-DILI的机制模式图。

温州医科大学药学院牛建楼副教授、吴佳敏和基础医学院应磊为论文共同通讯作者，课题组硕士研究生林倩和张家仁为论文共同第一作者。

https://doi.org/10.1002/advs.202408688

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。