北京
近日，国家老年医学中心 北京医院普外科崔红元教授团队联合临床生物样本管理中心肖飞研究员团队以及中国科学院生命科学研究院赵方庆教授经5年的潜心研究，在国际高影响力期刊《iMeta》（影响因子：23.8，Q1区）发表了题为“Gut microbiome and metabolome characteristics of patients with cholesterol gallstones suggest the preventive potential of prebiotics”（中文译名：胆囊胆固醇结石患者的肠道微生物组和代谢组特征揭示益生元潜在的预防效果）的研究论文，首次利用大样本多组学方法，识别肠道微生物代谢物与胆结石相关的生物标志物，并在小鼠模型中发现一种导致结石形成的细菌（解甘草酸梭菌），同时发现益生元（低聚果糖，FOS）对结石形成的显著抑制作用，为胆结石的非侵入治疗和预防提供了新的思路。
本项研究的实验工作及数据分析由北京医院临床生物样本管理中心和普外科研究团队共同完成，第一作者为刘晔博士研究生，通讯作者为崔红元教授、赵方庆教授及肖飞研究员。该团队聚焦临床生物标志物识别，通过临床工作和基础研究的优势互补，开展肠道菌群相关研究，取得了重要的阶段性成果。
图1 研究示意图
胆囊结石（GS）是一种常见病，发病率较高。成人患病率高达10–15%，多数患者会有腹痛、发热、腹胀等不适症状，并可能带来继发性胆管结石、胆管炎和胰腺炎，严重者威胁到生命安全。仅有15%的患者无症状携带，其中85%–90%为胆固醇胆石（CGS）。胆结石的形成较为复杂，手术是目前的唯一有效治疗手段。然而部分患者在胆囊切除术后可能会出现持续的胃肠道症状，如腹胀、腹泻、反酸等，另外手术治疗会面临手术并发症和手术死亡率风险。胆囊结石不仅给患者造成了病痛，也带来了沉重的卫生经济负担。
胆囊结石患者容易发生肠道菌群及代谢紊乱，其中涉及胆汁酸代谢、胆固醇代谢、胆囊的收缩功能以及胆囊炎症反应等多种因素。胆汁酸种类和浓度的改变，可影响胆汁的胆固醇饱和度，从而影响胆囊结石的形成。肠道菌群也可以改变胆固醇在胆汁中的溶解度或者通过产生某些物质，影响胆囊的收缩功能，导致胆固醇结石的形成。
微生物靶向治疗是通过调节、恢复或重塑人体微生物群落（如肠道菌群）的平衡，从而治疗或预防相关疾病。治疗方式包括补充益生菌、补充代谢产物或其前体、粪菌移植和微生物群工程等。因此，微生物靶向干预以期成为预防胆结石形成的非侵入性的有效手段。
图2 单菌移植干预结果
该课题组经过胆囊胆汁、结石和粪便的微生态多组学分析，针对筛选出的菌种，结合生物学意义并兼顾可操作性，最终对3种细菌进行验证。小鼠胆囊疾病模型构建后，把前期筛选的菌种单菌移植以验证其在胆结石形成中的作用。研究发现，解甘草酸梭菌的存在显著增加了胆结石的形成，并在胆囊中观察到可见的叶状结晶或胆固醇颗粒。结合组织学和生化结果，解甘草酸梭菌可加重肝脏损伤并可能通过影响肝脏脂质代谢，从而促进胆结石的形成。此外，活泼瘤胃球菌组中也观察到胆结石发生率升高。
图3 短链脂肪酸及低聚果糖干预结果
研究团队通过益生元干预发现，经过低聚果糖喂养的致石模型小鼠的胆囊中均未观察到可见的叶状结晶或胆固醇颗粒，在8周内预防胆固醇结石形成的效果显著。而在单独使用短链脂肪酸（SCFAs包括丁酸钠、丙酸钠及乙酸钠）喂养组中，虽然可以见到胆汁中结晶的阴性比对照组减少，但胆囊中仍可见胆固醇颗粒，其预防成石的效果弱于低聚果糖。
该研究首次在小鼠中发现低聚果糖摄入后的防治结石作用，通过低聚果糖等益生元可临床早期干预胆固醇结晶或者泥沙样结石的患者，为胆固醇胆结石治疗和预防提供了新的靶点和思路。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70000
撰稿：临床生物样本管理中心 刘晔
审校：临床生物样本管理中心 肖飞
普外科 崔红元
科研处 张鹏俊
宣传处 孔竞 冯世领
主编：孔竞 监制：杜元太
编辑制作：宣传处 李楠
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