铜死亡再登顶刊：我国学者揭示HIF-1α驱动癌症的铜死亡抵抗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

2012年，哥伦比亚大学的Brent Stockwell团队在Cell期刊发表论文，发现并定义了一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式——铁死亡（Ferroptosis），由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生。

和铁一样，铜也是从细菌和真菌到植物、动物以及人类生命活动的基本元素，作为必须酶的辅助因子，在生命活动中发挥着必不可少的作用。铜在人体中是一种微量元素，细胞内铜离子的浓度通过主动稳态机制保持在非常低的水平，一旦超过阈值，铜就会变得有毒，导致细胞死亡。

2022年，哈佛-MIT博德研究所Todd Golub教授在Science期刊发表论文。发现并证实铜依赖性受控细胞死亡方式是一种不同于已知细胞死亡机制的新型细胞死亡方式——铜死亡（Cuprotosis）。

2025年3月6日，南京医科大学基础医学院姚兵、复旦大学附属肿瘤医院向俊、复旦大学上海医学院周祥、复旦大学附属肿瘤医院王宇、南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）秦超、南京明基医院/南京医科大学基础医学院陈云等人作为共同通讯作者，在Cancer Cell期刊发表了题为：Hypoxia inducible factor-1α drives cancer resistance to cuproptosis 的研究论文。

该研究发现，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）驱动了癌症的铜死亡抵抗，而 HIF-1α 抑制剂可使实体瘤细胞对铜死亡敏感，这也揭示了缺氧促进癌症发生的分子机制。

铜死亡（Cuproptosis）是一种新近发现的细胞死亡方式，其发生机制与细胞内铜离子稳态失衡及蛋白质脂酰化过程的异常调控密切相关。具体而言，铜离子过载可导致线粒体三羧酸循环的关键酶（例如DLAT）的脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激，最终触发独特的细胞死亡通路。

之前的研究显示，在缺氧的肿瘤微环境（TME）中，铜死亡会被抑制，但具体机制尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队揭示了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是实体瘤中铜死亡抵抗的驱动因子。

该研究发现，在缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）会激活丙酮酸脱氢酶激酶 1 和 3（PDK1/3），从而导致二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶（DLAT，铜的靶点）表达降低，并促进金属硫蛋白2A（MT2A）的积累，金属硫蛋白会螯合线粒体中的铜，从而产生对铜死亡的抗性。

此外，该研究还发现，高水平的铜在不影响 HIF-1α 的 mRNA 水平的情况下降低了 HIF-1α 蛋白的泛素化并增加了其稳定性，而抑制 HIF-1α 可增加体内肿瘤对铜死亡的易感性。

该研究的核心发现：

• 缺氧的肿瘤微环境中，HIF-1α 驱动铜死亡抵抗；

• HIF-1α 通过 PDK1/PDK3 抑制 DLAT；

• HIF-1α 促进 MT2A 的积累以隔离线粒体铜；

• HIF-1α 抑制剂使实体瘤细胞对铜死亡敏感。

总的来说，该研究揭示了 HIF-1α 在铜死亡发生中的多方面作用，并阐明了缺氧促进癌症发生的分子机制。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00067-4