研究进展 | 熊果酸的健康功效分析

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熊果酸是一种是天然三萜羧酸化合物，具有预防和抗癌活性，可作为药物、食品的乳化剂。存在于唇形科植物夏枯草的全草，冬青科冬青属铁冬青的叶等许多植物中。现代研究证实，熊果酸具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应，熊果酸还具有明显的抗氧化功能，因而被广泛地用作医药和食品原料。

研究成果分享

熊果酸在进行性骨关节炎中抑制NF-κB信号传导并减弱MMP-9/TIMP-1：基于网络药理学的分析

摘要：骨关节炎（OA）是一种退行性关节疾病，其特征是单核细胞浸润滑膜关节，促进炎症、僵硬、关节肿胀、软骨退化和进一步的骨质破坏。在传统医学中，毛喉罗勒的叶子已被用于治疗与炎症相关的疾病。此外，NF-κB和MMP/TIMP-1比率的下调已被证明可以预防OA。罗勒的LC-HR-MS代谢分析产生了19 种推定化合物，其中检测到了熊果酸(UA)。熊果酸具有显著的抗炎作用，据报道可以下调氧化应激和炎症生物标志物。在大鼠关节内注射角叉菜胶模型中进行了测试，以研究其对骨关节炎进展的功效。通过组织病理学研究和放射成像证实，UA乳胶具有软骨保护、镇痛和局部麻醉功效。网络药理学和分子对接强调TNF-α、TGF-β和NF-κB是过滤最多的基因。实时定量PCR分析表明，UA显著降低血清中TNF-α、IL-1β、NF-κB、MMP-9/TIMP-1的水平，并升高TGF-β的水平。综上所述，这些结果表明，UA可以作为一种功能性食品源性植物化学物质，对OA的进展具有多靶点功效，调节免疫和炎症反应，特别是通过抑制NF-κB和MMP-9/TIMP-1来减轻软骨细胞退化。因此，UA可能是传统疗法的一种有前景的替代方法，可安全、易于应用且有效地抑制 OA。

结论：本研究证明，在CIA诱导的骨性关节炎模型中局部应用UA凝胶具有有效的镇痛、抗炎、局部麻醉和软骨保护作用。熊果酸，从山茱萸正己烷部分分离得到的19 种化合物中，不仅可以减少炎性细胞因子、氧化和退行性酶的产生，还可以减轻急性骨关节炎模型中自发疼痛、机械性异常痛和足跖水肿等OA症状。由于UA具有多靶点疗效、广泛的治疗潜力、已报道的安全性、天然丰度和廉价性，推测UA可能是一个基于草药的OA自然疗法的良好起点。熊果酸为未来的长期动物研究和临床试验提供了坚实的基础，为UA在OA的管理、预防和抑制进展中发挥关键作用打开了大门。

Reference:

ZAHRAN E M, MOHAMAD S, ELSAYED M, et al. Ursolic acid inhibits NF-kB signaling and attenuates MMP-9/TIMP-1 in progressive osteoarthritis: a network pharmacology-based analysis[J]. RSC Advances, 2024, 14: 18296–18310. DOI: 10.1039/d4ra02780a.

熊果酸靶向ING5对肝细胞癌的抗肿瘤和索拉非尼耐药逆转作用

摘要：据报道，生长抑制剂5(ING5)参与癌症的恶性进展。熊果酸（UA）显示出显著的抗肿瘤作用。然而，ING5在肝细胞癌（HCC）中的抗肿瘤机制仍不清楚。在此，作者发现UA显著抑制HCC细胞的增殖、抗凋亡、迁移和侵袭。此外，经UA处理的HCC细胞中ING5表达明显下调，且呈浓度和时间依赖性。此外，ING5的促癌作用在HCC细胞中得到证实。进一步研究表明，UA通过抑制ING5介导的PI3K/Akt通路激活而对HCC发挥抗肿瘤作用。值得注意的是，UA还可以通过抑制ING5-ACC1/ACLY-脂滴 (LD) 轴来逆转HCC细胞的索拉非尼耐药性。UA通过减少SRF和YY1表达以及SRF-YY1复合物形成来消除 ING5转录并下调其表达。Alb/JCPyV T抗原小鼠用于体内实验，因为T抗原通过抑制泛素介导的降解并促进T抗原-SRF-YY1-ING5复合物相关转录来上调ING5表达。UA通过抑制ING5介导的PI3K/Akt信号通路抑制JCPyV T抗原诱导的自发性HCC。这些研究结果表明，UA具有抑制肝细胞癌变和通过靶向ING5逆转HCC细胞索拉非尼耐药的双重抗肿瘤功能，可作为HCC的潜在抑制策略。

结论：在本研究中，UA不仅可以抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭，还可以诱导细胞凋亡，这与UA治疗转基因小鼠自发性HCC的体内结果一致，提示UA具有抗肿瘤作用。有趣的是，本试验的结果表明，UA的细胞毒性对HCC细胞具有选择性，而对正常肝细胞THLE-2细胞没有选择性。同时，在自发性HCC小鼠模型中，UA显著改善肝功能，降低血清ALT和AST水平。试验还发现，UA干预明显抑制了HCC细胞的迁移和侵袭，E-cadherin增加，N-cadherin减少，表明间质上皮转化是UA抑制作用的原因。此外，随着UA作用下凋亡细胞数量的增加，MMP也急剧下降。

Reference:

FANG Y J, PAN F Z, CUI Z G, et al. The Antitumor and Sorafenib-resistant Reversal Effects of Ursolic Acid on Hepatocellular Carcinoma via Targeting ING5[J]. International Journal of Biological Sciences, 2024, 20(11): 4190-4208. DOI: 10.7150/ijbs.97720.

熊果酸通过调节脂质代谢抑制脂肪肝相关肝细胞癌

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征的肝脏表现，也是肝细胞癌（HCC）的危险因素之一。NAFLD-HCC是一种代谢性肝损伤，目前缺乏有效的治疗方法。本研究证明了熊果酸（UA）对改善NAFLD-HCC的保护作用，并阐明了其潜在机制。给C57BL/6雄性小鼠模型喂食高脂饮食(HFD)并注射二乙基亚硝胺(DEN)8 个月。将熊果酸(UA)给予HFD+DEN小鼠，以阐明UA直接参与NAFLD-HCC的发病机制。通过UPLC/Q-TOF-MS进行肝组织代谢组学分析。结果显示，在HFD+DEN诱导的NAFLD-HCC小鼠模型中，UA减缓了小鼠脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化以及最终HCC的进展。UA可改善小鼠的脂质积累和肝功能障碍。此外，UA有效改善了HFD+DEN引起的内源代谢紊乱，特别是甘油磷脂代谢紊乱。脂质代谢指标与差异代谢物之间存在密切关系，特别是LPA（0：0/16：0）、PE（20：0/20：4（5Z，8Z，11Z，14Z））、PC（15：0/20:2(11Z,14Z))、LysoPC (16:1(9Z))。此外，UA还改变了与脂质代谢相关的蛋白质和mRNA的表达，这可能归因于脂肪酸合成（FAS）途径的激活和脂肪酸氧化（FAO）途径的抑制。这是首次证明UA通过调节脂质代谢来抑制NAFLD-HCC的发展。该研究为UA改善NAFLD-HCC提供了新的机制解释，从而为预防和治疗这种疾病提供了新的见解。

结论:本研究首次证实UA作为一种天然抑制剂，可以有效地阻止NAFLD-HCC的进展。UA通过表征NAFLD-HCC的代谢特征，为进一步研究该疾病的发病机制和生物标志物提供了新的视角，从而为NAFLDHCC的预防和治疗提供了新的方向。

Reference:

DONG M Y, CUI Q, LI Y N, et al. Ursolic acid suppresses fatty liver-associated hepatocellular carcinoma by regulating lipid metabolism[J]. Food Bioscience, 2024, 60: 104460. DOI: 10.1016/j.fbio.2024.104460.

熊果酸通过抑制糖尿病肾病自噬性P62积累减轻足细胞有丝分裂灾难

摘要：肾小球足细胞是一种终末分化细胞，对于肾小球滤过屏障的完整性至关重要。足细胞重新进入有丝分裂期会导致损伤或死亡，称为有丝分裂灾难 (MC)，这会显著促进糖尿病肾病(DN)的进展。此外，P62介导的自噬流已被证明可以调节DN诱导的足细胞损伤。尽管包括先前研究已经证明熊果酸（UA）通过增强高糖条件下的自噬来减轻足细胞损伤，但UA对DN的保护功能和潜在的调节机制尚未完全阐明。为了研究DN进展中足细胞损伤的调节机制以及UA对DN进展的保护作用，利用db/db小鼠和高糖(HG)诱导的体内和体外足细胞模型，有或没有UA管理。试验研究结果表明，UA通过改善生化指标来减少DN进展。P62积累导致DN期间足细胞中的小鼠双分钟基因2 (MDM2) 调节MC，UA通过增强P62介导的自噬来改善这种情况。此外，NF-κB p65或TNF-α的过度表达消除了UA在体内和体外的保护作用。总体而言，试验结果提供了强有力的证据，表明UA可能是DN的潜在抑制剂，通过靶向自噬P62积累，通过NF-κB/MDM2/Notch1途径抑制足细胞MC进行调节。

结论：在本研究中，提供了UA在DN进展过程中保护作用的机制。UA通过抑制p62介导的自噬NF-κB p65-MDM2-Notch1信号通路的异常激活，稳定足细胞的细胞周期，避免MC，减轻糖尿病条件下足细胞的损伤。

Reference:

MEI H, JIN T, LIU H. Ursolic Acid Alleviates Mitotic Catastrophe in Podocyte by Inhibiting Autophagic P62 Accumulation in Diabetic Nephropathy[J]. International Journal of Biological Sciences，2024, 20(9): 3317-3333. DOI: 10.7150/ijbs.94096.

翻译/撰写：李雄（实习）

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

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