CDD | 食管癌放疗增敏新靶点

食管鳞状细胞癌 （ESCC） 是全球常见的恶性肿瘤之一，尤其在中国高发。尽管放疗是ESCC的主要治疗手段，但肿瘤细胞的放射抗性常常导致治疗失败。近年来，铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，逐渐成为克服肿瘤放射抗性的研究热点。EZH2是一种重要的表观遗传调控因子，通过H3K27三甲基化抑制基因表达，其在ESCC中高表达且与ESCC患者放化疗不良预后相关。KDM6A是EZH2的拮抗剂，通过去除H3K27me3的甲基化拮抗EZH2的转录调控。研究表明，EZH2抑制剂在部分实体瘤中的疗效不理想，可能与其拮抗基因KDM6A的突变状态有关。然而，KDM6A的突变情况和EZH2抑制剂在ESCC中的治疗靶向性仍未报道。

近日，安徽医科大学第一附属医院肿瘤放疗科童铸廷研究团队在Cell Death & Differentiation杂志上发表题为：EZH2 suppresses IR-induced ferroptosis by forming a co-repressor complex with HIF-1α to inhibit ACSL4: Targeting EZH2 enhances radiosensitivity in KDM6A-deficient esophageal squamous carcinoma的文章，发现EZH2通过表观调控赋予KDM6A缺陷ESCC细胞辐射诱导的铁死亡易感性及放疗敏感性，为食管鳞状细胞癌的治疗提供了一种新的联合治疗策略。

在本研究中，研究者使用Sanger法鉴定了KDM6A在ESCC中9.18%的突变概率。KDM6A缺失的ESCC细胞对EZH2抑制剂更敏感，且抑制EZH2显著增强了这些细胞的放射敏感性。进一步的转录组分析及体内实验证实，抑制EZH2通过增强辐射诱导的铁死亡实现KDM6A缺陷ESCC细胞对辐射的增敏效应。机制研究表明，抑制EZH2通过上调ACSL4表达，促进辐射诱导的铁死亡，从而提高KDM6A缺失ESCC细胞的放射敏感性。此外，研究还揭示了HIF-1α在辐射诱导下上调，通过与EZH2形成共抑制复合物，进而结合到ACSL4启动子上的HRE7-8区域，负向调控ACSL4的转录。

本研究模式图

综上所述，本研究揭示了抑制EZH2通过上调ACSL4增强KDM6A缺陷ESCC细胞辐射诱导的铁死亡效应，进而提高食管癌的放疗敏感性。基于此，研究者提出了在KDM6A缺陷的食管鳞状细胞癌病人中，联合应用EZH2抑制剂和放疗的治疗新策略，为将来开展EZH2抑制剂应用于食管鳞状细胞癌临床试验的研究设计及亚组分析 （KDM6A缺陷型食管鳞状细胞癌病人亚组） 提供了理论依据。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01451-5

制版人：十一

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