上海
【导读】重新编程肿瘤免疫微环境（TIM）在促进免疫“冷”肿瘤向“热”炎症肿瘤的逆转方面发挥着重要作用。提高药物靶向性、阻断免疫检查点以及促进免疫细胞的活化对于重新编程 TIM 至关重要。
2月25日，中国科学技术大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Reprogramming the Tumor Immune Microenvironment with ICAM-1-Targeted Antibody‒Drug Conjugates and B7-H3-CD3 Bispecific Antibodies”，本研究中，研究人员选择了一种组合疗法来对肿瘤浸润性免疫微环境（TIM）进行重编程，从而提高了三阴性乳腺癌免疫治疗的效果。这种联合疗法提高了药物靶向性，阻断了免疫检查点通路，并激活了效应 T 细胞释放细胞因子，导致免疫原性细胞死亡和肿瘤相关抗原的释放。这种效应促进了树突状细胞的成熟、细胞毒性 CD8+ T 细胞的浸润和活化、M1 型巨噬细胞的再极化以及 M2 型巨噬细胞、免疫抑制性调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDS）的减少，从而对 TIM 进行重编程。此外，这种创新策略促进了免疫细胞在转移部位的聚集，并显著阻碍了肺转移病灶的进展。总体而言，这项研究为利用抗体药物偶联物和双特异性抗体的协同作用来重编程 TIM 提供了新的见解，采用了新型免疫治疗策略。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415577
01
研究背景
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种特别具有侵袭性的乳腺癌亚型，其特征是对标准治疗方案具有耐药性且预后不良。在所有乳腺癌患者中，TNBC 患者的复发和转移风险最高，也被称为“最毒乳腺癌”。尽管化疗是 TNBC 的主要治疗手段，但大多数患者在初始治疗后仍会出现复发和转移。作为一种新的抗肿瘤治疗策略，免疫疗法在治疗某些实体瘤方面取得了突破性进展。然而，免疫疗法对晚期 TNBC 的疗效欠佳，这可能是因为肿瘤免疫抑制微环境（TIM）所致。因此，迫切需要新的靶点或治疗策略，通过重新编程肿瘤浸润髓系细胞来增强免疫治疗的效果。
02
研究结果
研究人员评估了 ICAM-1-Dxd 和 B7-H3-CD3 双特异性抗体联合疗法在三阴性乳腺癌（TNBC）模型（4T1）中的疗效。与 PBS、B7-H3-CD3（5 毫克/千克）或 ICAM-1-Dxd（5 毫克/千克）相比，ICAM-1-Dxd 和 B7-H3-CD3 的联合疗法显著且持续地抑制了荷瘤模型小鼠的肿瘤生长。联合治疗组的肿瘤重量比 PBS 组高出 86.71%。数据表明，与单独使用 B7-H3-CD3 或 ICAM-1-Dxd 的组相比，ICAM-1-Dxd 加 B7-H3-CD3 的联合疗法在 4T1 肿瘤中产生了显著的抗肿瘤活性。增强的抗肿瘤疗效可能归因于联合疗法诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）。
ICAM-1-Dxd 联合 B7-H3-CD3 在 4T1 三阴性乳腺癌肿瘤体内模型中的抗肿瘤活性
03
研究意义
这项初步研究结果为 ICAM-1-Dxd 与 B7-H3-CD3 联合使用作为三阴性乳腺癌（TNBC）治疗策略的潜在有效性提供了临床前支持，这鼓励了在 ICAM-1 阳性 TNBC 患者中开展进一步的临床转化研究。这项研究还强调了需要进行更多的大规模研究，以全面评估在临床环境中将 ICAM-1-Dxd 与 B7-H3-CD3 联合使用的安全性和有效性。此外，这种包括免疫检查点双特异性抗体的联合治疗策略，可用于协同治疗 TNBC 以及其他过表达 ICAM-1 的实体瘤。这种方法在未来的临床试验中展现出了巨大的应用潜力，重点在于 TIM 重编程。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415577
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