Nat Commun | 何骅/刘瀚旻/孙菲/林鑫华合作揭示肺泡发育间质微环境稳态维持的新机制

成年人的肺大约由4.8亿个肺泡组成，其提供的气体交换表面积可达75 m²，相当于一个网球场的大小。肺泡发育依赖于多种细胞相互作用，最终形成的致密多孔网络结构，并在有限的空间内实现高效的气体交换。肺泡的正常发育和成熟对于新生儿出生后的生长发育至关重要，肺泡发育受阻在极早产儿中尤为常见，并且是造成支气管肺发育不良 （Bronchopulmonary dysplasia，BPD） 这一新生儿慢性肺部疾病的重要因素之一。研究围生期肺泡结构如何形成，是肺发育与新生儿医学中的重要科学问题，可为开发特异性治疗策略以促进肺泡生成提供关键的理论支持。

肺泡形成依赖于特化的肺泡次级隔结构，这种结构仅存在与发育的肺泡中，并且在发育成熟的肺中消失。次级隔结构主要由肌成纤维细胞构成，以往的研究证实该类群细胞对肺泡结构生成至关重要。然而肌成纤维细胞的异质性、功能、以及其在肺泡微环境中的作用及调节机制仍未完全阐明。

近日，四川大学华西第二医院何骅/孙菲/刘瀚旻团队联合复旦大学生命科学学院林鑫华团队在Nature Communications上发表题为Heparan sulfate regulates myofibroblast heterogeneity and function to mediate niche homeostasis during alveolar morphogenesis的研究论文。该研究揭示了在肺泡发育中，间质细胞来源的细胞外基质成分硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate，HS）通过MAPK信号调节肌成纤维细胞异质性与功能，并维持肺泡微环境稳态。

研究人员通过比对肺泡区域不同类型的成纤维细胞亚群的表达谱数据，发现硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 （HSPGs） 相关通路在肺泡发育活跃时期主要富集于肌成纤维细胞。在肺泡发育过程中，HS在PDGFRα+成纤维细胞中的表达随着αSMA的出现而上调。随后，研究人员构建了间质特异性敲除HS合成酶基因Ext1的小鼠，通过在出生后进行诱导敲除，发现缺失HS导致肺泡发育受阻，肺功能异常。通过scRNA-seq和3D荧光染色发现，Ext1 敲除小鼠中肌成纤维细胞中的一类位于肺泡远端的PDGFRαhi αSMA+亚群 (命名为肺泡肌成纤维细胞2群，alveolar myofibroblast 2, Alv-MyoFb-2) 细胞数目显著降低，而PDGFRαlo αSMA+的肺泡肌成纤维细胞1群 （Alv-MyoFb-1） 和肺泡导管肌成纤维细胞 （Ductal-MyoFb） 的数目则没有显著改变。HS缺失引起肺泡肌成纤维细胞增殖能力下降，凋亡水平上升。同时，研究人员发现，HS缺失小鼠中剩余的肺泡肌成纤维细胞里，收缩功能相关蛋白如TAGLN等表达显著下调。与此同时，研究人员观察到，肺泡肌成纤维细胞 （特别是Alv-MyoFb-2） 分泌WNT11以支持AT2细胞的生长，但HS的缺失导致该亚群细胞缺失，影响了这种相互作用，进一步造成AT2细胞增殖受阻。

随后，研究人员发现出生后Alv-MyoFb-2亚群中FGF/MAPK信号迅速上调，并且在HS缺失小鼠中，肺泡肌成纤维细胞中的MAPK信号活性显著降低。在HS缺失的小鼠中通过引入Kras突变强行激活下游MAPK通路可以部分逆转肺泡发育障碍的表型，同时观察到PDGFRαhi αSMA+肺泡肌成纤维细胞和AT2细胞的数目与增殖效率得到显著的改善，并伴随肺泡肌成纤维细胞中Wnt11表达的部分恢复。

本研究揭示了HS如何调控肌成纤维细胞的异质性及其细胞属性，从而维持肺泡发育微环境稳态所需的生物物理和生化信号。为理解BPD等相关疾病的发病机制提供新的见解。

图1. HS调控肌成纤维细胞异质性与功能调控肺泡发育的机制示意图

四川大学华西二院何骅研究员和马冲为本文共同第一作者，四川大学华西二院何骅研究员、刘瀚旻教授、孙菲研究员、复旦大学林鑫华教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57163-4

四川大学华西第二医院孙菲研究团队长期从事儿童肺发育与相关疾病的基础及转化医学研究，主要研究方向包括：（1）肺泡发育的转录、表观调控；（2）肺动脉高压的发病机制及治疗；（3）呼吸系统疾病肺泡类器官的构建和解析。近年来研究团队成果均发表于Circulation、Nature Communications、JCI insight等权威杂志。目前团队配备专业技术人员，实验平台完善，临床资源丰富，支持开展发育生物学、多组学生物信息分析和类器官培养等研究，长期招收硕士、博士研究生，目前有博士后名额，欢迎感兴趣的同学加入研究团队（联系方式：feisun@scu.edu.cn）。

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