JAHA：每天4克鱼油成分，心血管风险降低34%，“坏胆固醇”控制好的患者，也可考虑使用

▎药明康德内容团队编辑

大量流行病学研究提示，甘油三酯（TG）的升高与动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险增加有关。降低甘油三酯的药物主要包括烟酸类药物、贝特类药物及高纯度ω‑3多不饱和脂肪酸（ω‑3脂肪酸），其中ω‑3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）。目前将ω‑3脂肪酸制剂分为非处方鱼油产品和处方ω‑3脂肪酸产品，非处方鱼油产品属于膳食补充剂，不能替代处方ω‑3脂肪酸产品。

二十碳五烯酸乙酯（IPE）为乙酯化的EPA。目前市面上有三种处方ω‑3脂肪酸产品，分别为ω‑3脂肪酸乙酸、IPE和ω‑3羧酸。 IPE降低心血管事件干预试验 （REDUCE-IT）显示，对于合并心血 管疾病或心血管疾病风险升高、 在他汀类药物治疗下甘油三酯水平仍旧升高的患者，在他汀类药物基础上联合高纯度IPE可显著降低ASCVD风 险。但目前尚不明确对于接受他汀类治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）水平控制极佳的患者，使用IPE是否有助于减少心血管事件的发生。

近日，《美国心脏协会杂志》（JAHA）发表REDUCE-IT试验二次分析结果，表明在甘油三酯较高水平和心血管风险较高、使用他汀类药物治疗的患者中，无论基线LDL-C水平如何，使用IPE均可降低心血管事件的发生率。即使是使用他汀类药物将LDL-C水平控制极好（＜55 mg/dl），但心血管风险升高的患者，也可考虑使用IPE来预防心血管事件的发生。

REDUCE-IT试验是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入全球11个国家的473家医学中心8179例患者随机接受IPE（2 g，每日两次）或安慰剂治疗。所有患者均符合：1）年龄≥45岁且罹患有心血管疾病，或年龄≥50岁且患有糖尿病和至少1项心血管风险因素；2）自愿选择接受他汀类药物治疗至少4周；3）基线甘油三酯水平在135~499 mg/dl（轻度升高）、LDL-C在41~100 mg/dl（控制良好或轻度升高）。

主要结局分析中，研究人员根据患者基线LDL-C水平进行分层，即＜55 mg/dl和≥55 mg/dl（分层依据参考欧洲心脏病学会指南建议心血管疾病患者LDL-C目标＜55 mg/dl）。所有患者中（研究中4例患者缺少基线LDL-C数据，最终8174例纳入分析），基线LDL-C≥55 mg/dl的患者为7117例，中位年龄64岁、29.4%为女性、71.0%有心血管疾病史、中位甘油三酯215.5 mg/dl、中位LDL-C为78 mg/dl；基线LDL-C＜55 mg/dl的患者为1058例，中位年龄64岁、25.0%为女性、68.6%有心血管疾病史、中位甘油三酯228.0 mg/dl、中位LDL-C为47.5 mg/dl。

研究主要结局为主要复合心血管事件发生率，即心血管疾病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛复合事件发生率。研究结果显示，无论是在整体人群中，还是不同LDL-C水平的人群，相比于安慰剂组，接受IPE治疗的患者主要复合心血管事件发生率均更低，具体来说：

• 整体人群：相比于安慰剂组，IPE治疗组患者主要复合心血管事件发生风险降低了25%（17.2% vs. 22%，HR=0.75，95%CI：0.68~0.83，P＜0.0001）；

• 基线LDL-C＜55 mg/dl：相比于安慰剂组，IPE治疗组患者主要复合心血管事件发生风险降低了34%（16.2% vs. 22.8%，HR=0.66，95%CI：0.50~0.87，P=0.003）；

• 基线LDL-C≥55 mg/dl：相比于安慰剂组，IPE治疗组患者主要复合心血管事件发生风险降低了24%（17.4% vs. 21.9%，HR=0.76，95%CI：0.69~0.85，P＜0.0001）。

次要终点方面，无论是关键次要复合终点（包含心血管疾病死亡、非致死性心梗或非致死性卒中），还是主要复合心血管事件的单个指标，相比于安慰剂组，IPE治疗组各指标的发生率均更低。

此外，由于当前不同国家指南对于心血管疾病患者的LDL-C目标水平建议并不一致，因此在敏感性分析中，研究人员调整LDL-C水平分层阈值为＜70 mg/dl和≥70 mg/dl（分层依据参考美国心脏病学会和美国心脏协会的血脂指南建议）。结果显示，在较高LDL-C阈值条件下，相比于安慰剂组，LDL-C＜70 mg/dl和≥70 mg/dl组中接受IPE治疗的患者，主要复合心血管事件发生风险分别降低30%（HR=0.70，95%CI：0.60~0.83，P＜0.0001）和21%（HR=0.79，95%CI：0.69~0.89，P=0.0002）。

安全性方面，安慰剂组和IPE治疗组严重不良事件发生率相似（19.7% vs. 12.6%，P=0.61），IPE治疗组房颤/房扑发生率更高（5.8% vs. 4.5%，P=0.008），严重出血率有所增加（2.7% vs. 2.1%，P=0.06），但两组严重出血率绝对差异较小。整体而言，使用IPE是安全的，但临床医生在用药时需考虑到可能出现的不良反应。

总之，本次研究结果显示，无论基线LDL-C水平如何，对于使用他汀类药物治疗的甘油三酯水平升 高和心血管风险较高患 者，使用IPE均可降低心血管事件发生率。基线LDL-C水平≥55 mg/dl与基线LDL-C水平＜55 mg/dl使用IPE获益相似。文章指出，过往大多数预防心血管事件的血脂管理，多集中于降低LDL-C水平，本次研究发现，对于甘油三酯水平升高和心血管风险较高的患者，使用IPE可进一步改善心血管结局，即使是已使用他汀类药物将LDL-C水平控制极佳的患者，也能从中受益。

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参考资料

[1] Aggarwal R, Bhatt DL, Steg PG, et al. Cardiovascular Outcomes With Icosapent Ethyl by Baseline Low-Density Lipoprotein Cholesterol: A Secondary Analysis of the REDUCE-IT Randomized Trial. J Am Heart Assoc. 2025 Feb 19:e038656. doi: 10.1161/JAHA.124.038656.

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