Cell | 高尔基体蛋白ArfGAP2调控STING信号转导和质子通道活性

撰文 | Sure

cGAS-STING信号通路通过检测细胞质中DNA从而介导IFN和ISGs产生，以应对微生物感染和肿瘤等免疫反应【1,2】。STING在其中的作用是结合cGAS产生的第二信使cGAMP，诱导STING在内质网中发生构象变化，并从内质网转运至高尔基体，触发下游信号通路。然而，越来越多的证据表明STING除了具有免疫功能，它还是高尔基体上的质子通道【3,4】。STING可以调节高尔基体内腔pH值，影响抗原呈递、胰岛素分泌、蛋白糖基化等生理功能，并可能与自身免疫性疾病的发病机制相关【5,6】。STING相关幼年血管炎（SAVI） 是一种严重的儿科自身炎症性疾病，由STING的功能获得性突变 （N154S） 导致，这些突变使STING持续驻留在高尔基体，引起慢性炎症，持续触发免疫反应。但是，令人惊讶的是SAVI的发病不依赖于STING激活的IFN，因此对于SAVI的发病机制仍有待深入研究。

近日，来自美国宾夕法尼亚大学的Jonathan J. Miner和华盛顿大学医学院的David J. Kast在Cell上发表了论文ArfGAP2 promotes STING proton channel activity, cytokine transit, and autoinflammation。 在本研究中，作者发现了高尔基体蛋白ArfGAP2在STING信号转导和质子通道活性中的调控作用，并探讨了其在SAVI等自身炎症性疾病中的潜在治疗价值。

为了探究STING在SAVI发病中的作用，作者通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，寻找能帮助T细胞抵抗STING持续性激活的基因。结果表明，多个高尔基体相关蛋白得到富集，其中ArfGAP2是最显著的基因。进一步研究发现，在 ArfGAP2缺失的 Jurkat T 细胞 中，STING 诱导的 ISG 表达明显受损。ArfGAP蛋白家族主要参与高尔基体膜运输、囊泡转运和蛋白货物分选，具有GTPase激活蛋白 （GAP） 功能。ArfGAP2的GAP失活突变体仍能恢复STING诱导的ISG表达，这表明ArfGAP2 通过非 GAP 依赖机制促进 STING 诱导的 ISG 表达。

为了揭示ArfGAP2与STING之间的关系，作者分析了二者之间的定位关系。研究发现，ArfGAP2影响STING在高尔基体内的定位，ArfGAP2缺失后STING介导的高尔基体质子通道活性下降，这意味着STING 质子通道的去酸化作用被削弱，导致高尔基体内pH值降低。ArfGAP2缺失的细胞中，STING 激活后细胞表面蛋白组发生显著变化，高尔基体的蛋白分选和运输功能异常。这些结果表明，ArfGAP2 可能通过维持高尔基体的pH值，确保适当的蛋白质修饰、分类和分泌。

STING信号不仅诱导IFN，还激活NF-κB通路，促进炎症细胞因子表达。作者研究发现ArfGAP2缺失后，STING诱导的IL-1β、TNF-α等细胞因子水平显著下降，但ArfGAP2缺失不影响TLR4 （LPS） 、RIG-I、MDA5介导的炎症反应，说明其作用特异性影响 STING 信号，促进STING 介导的细胞因子分泌。

文章的最后，作者研究了ArfGAP2在SAVI发病机制中的作用。STING的功能获得性突变 （如 N154S） 导致慢性免疫激活，传统的IRF3/7或IFNAR1敲除无法阻止 SAVI 小鼠的 T 细胞异常活化和炎症。在ArfGAP2缺失的SAVI小鼠中，肺部炎症显著减少，炎性细胞因子 （IL-1β、IFN-γ） 水平降低，同时趋化因子 Cxcl9、Cxcl10、Ccl5 水平下降，Treg细胞恢复，CD4+记忆T细胞增加，效应T细胞减少。这些结果表明，ArfGAP2 缺失可缓解 STING 相关的自身炎症疾病。

总的来说，作者首次揭示了ArfGAP2作为STING关键调节因子的作用，ArfGAP2通过调节STING的高尔基体质子通道活性，影响STING信号转导和高尔基体的蛋白分选和分泌功能。并且，作者还发现ArfGAP2的缺失可减少SAVI小鼠的炎症反应，恢复其免疫平衡，ArfGAP2可作为治疗STING相关疾病的潜在靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.027

制版人：十一

参考文献

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