Science丨韩文元团队和合作者发现全新细菌抗噬菌体免疫信号通路

2025年2月20日，Science发表了华中农业大学韩文元教授团队和哥本哈根大学Rafael Pinilla-Redondo课题组合作完成的题为Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria的研究成果。该团队发现了一种以碱基修饰核苷酸为第二信使的细菌抗噬菌体免疫信号通路，称之为孔明系统（Kongming），开辟了细菌免疫研究的新方向。

基于核苷酸的第二信使在所有细胞生命中发挥着关键信号传递作用，包括对多种细胞内外刺激的响应、基本代谢适应的调节以及病原体的免疫应答等。过去七十余年的研究已建立了基于环 （寡聚） 核苷酸分子的经典信号传递网络。例如，环腺苷酸 （cAMP） 与环鸟苷酸 （cGMP） 信号通路先后斩获1971、1994及1998年诺贝尔生理学或医学奖；陈志坚团队发现环二聚核苷酸cGAMP介导人体先天免疫应答，获得2024年拉斯克基础医学研究奖。值得关注的是，2017年至今，Cell、Nature、Science连续刊发20多篇重磅研究，系统揭示了环 （寡聚） 核苷酸在原核抗噬菌体防御中的信号传递功能，构建起“原核-真核共同起源”的第二信使理论体系。而本研究发现的孔明系统，通过独特的碱基修饰合成非典型核苷酸（non-canonical nucleotides）作为第二信使，突破了这一经典理论体系。

研究人员通过比较基因组分析，发现了一个三基因操纵子，将其命名为孔明系统。该系统编码腺苷脱氨酶（KomA） 、HAM1样非典型嘌呤NTP焦磷酸酶 （KomB） 和含SIR2样结构域的蛋白 （KomC） 。研究表明，表达孔明系统的大肠杆菌对多种噬菌体展现出强大的免疫活性，噬菌体的脱氧核苷酸激酶（DNK） 是激活孔明系统的“开关”。机制研究表明，KomA与噬菌体DNK协同作用，通过腺苷脱氨及核苷酸磷酸化两步催化反应，将dAMP前体转化为脱氧肌苷二磷酸（dIDP） ；该中间产物经宿主核苷二磷酸激酶（NDK） 磷酸化生成脱氧肌苷三磷酸（dITP） 。dITP作为信号分子，通过特异性结合KomB-KomC效应复合体中的KomB亚基，诱导KomC构象变化从而激活其NAD⁺降解活性，最终导致细胞NAD⁺耗竭和代谢网络崩溃，实现对噬菌体复制的有效阻断 （图1左侧） 。

图1. 孔明信号通路的免疫机制（左侧）和噬菌体的免疫逃逸机制（右侧）

在dITP信号通路中，孔明系统“借用”噬菌体DNK，构建精妙的级联反应，催化dITP的合成，这种机制与环 （寡聚） 核苷酸由单一亚基在被激活后合成的机制截然不同。正是受到这一特征的启发，研究团队以我国历史上“草船借箭”故事中足智多谋的军事家孔明来为其命名，寓意着该系统像诸葛亮一样，巧妙利用噬菌体的成分完成免疫信号通路。

与此同时，噬菌体也不会“坐以待毙”。以T5噬菌体为代表，它编码了一种脱氧核糖核苷酸5'单磷酸酶 （Dmp） 来对抗孔明系统。T5噬菌体感染细胞时，Dmp基因首先表达，迅速降解细胞内的dAMP。dAMP是dITP的合成前体，dAMP被降解后，dITP无法正常合成，孔明系统也就无法被激活，噬菌体从而成功躲避孔明系统的攻击 （图1右侧） ，揭示了噬菌体与细菌在核苷酸代谢调控维度的新型分子博弈。

本研究进一步通过系统进化分析，发现Kongming系统广泛存在于不同细菌门中，并且通过模块化重组实现快速进化：KomB与KomC呈现高度保守的共进化特征，而KomA则可被具有核苷酸修饰潜力的功能模块替代。这种动态演化模式提示，基于非典型核苷酸信号传导的免疫策略在自然界中可能存在尚未被认知的多样化分子实现形式。

此外，KomB-KomC复合体特异性响应dITP的特征可以被开发为dITP或其它核苷酸检测工具。人体核苷酸丰度异常可能与多种疾病有关 （如ADA缺乏症） ，也影响RNR抑制剂在癌症中的治疗效果，但目前除ATP外的大多数核苷酸还只能依赖液相色谱-质谱等大型仪器进行检测，基于Kongming系统的技术创新可能填补化学方法检测核苷酸的空白。

总之，本研究首次揭示了非典型核苷酸作为细菌免疫信号分子发挥功能，突破了免疫信号通路的经典体系（图2），不仅开创了非典型核苷酸信号传导这一全新研究领域，更为后续跨物种研究非典型核苷酸的生理功能提供了创新性的研究范式。

图2.本研究（蓝框）与经典免疫信号通路的比较

韩文元团队博士曾志锋、硕士研究生胡泽予、饶继凯和哥本哈根大学博士生赵瑞亮 （硕士毕业于韩文元团队） 为本论文共同第一作者。刘艳秋、刘顺航、冯浩、陈玉、陈诺和哥本哈根大学博士生Mario Rodríguez Mestre参与部分研究工作。农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、湖北洪山实验室韩文元教授和哥本哈根大学助理教授Rafael Pinilla-Redondo为该论文共同通讯作者。华中农业大学彭东海教授、郑金水教授、何欢博士、山东大学佘群新教授和新加坡国立大学骆敏教授参与合作研究。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads6055

制版人：十一

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