科学家揭示硒抑制肿瘤机制，为含硒药物开发和纳米硒临床转化提供新思路

硒（Se）是一种对人体至关重要的微量元素，尽管其在体内含量很低，但在肿瘤的预防与治疗方面发挥着重要作用。它主要通过转化为硒蛋白来发挥生物学效应，目前已知的硒蛋白有 25 种。

然而，硒在体内如何精准调控这些硒蛋白及其功能，一直是全球研究硒领域科学家们关注的核心问题。这不仅是研究硒作用本质的出发点，也是推动研究进展的重要动力。

近年来，国内外很多课题组都在开展硒的创新药物相关研究，包括小分子、大分子和纳米体系等。暨南大学陈填烽教授团队发现，零价态的纳米硒在药物设计中展现出高效、低毒的优势，这使得它在临床应用展现出巨大的潜力。

然而，要将纳米硒应用于临床治疗，就必须解决其工业化大规模生产、化学结构和作用机制的问题。在近期的一项研究中，该课题组重点关注到硒在抑制肿瘤的同时，可促进正常细胞增殖的化学本质原因。

该研究揭示了纳米硒的结构特征，并发现硒在肿瘤与正常细胞间选择性代谢过程，为纳米硒未来的临床应用提供了重要依据。

这一发现不仅有助于理解纳米硒的生物学机制，为从事纳米药物和硒相关研究的科学家们提供了参考，还为基于肿瘤微环境和代谢差异的药物开发提供了新思路。

近日，相关论文以《细胞内氧化还原环境决定硒纳米簇对癌细胞和正常细胞的选择性》（Intracellular Redox Environment Determines Cancer-normal Cell Selectivity of Selenium Nanoclusters）为题发表在 Angewandte Chemie International Edition[1]。

暨南大学熊祖双博士和贺利贞研究员是共同第一作者，陈填烽教授担任通讯作者。

图丨相关论文（来源：Angewandte Chemie International Edition）

纳米硒作为一种典型的无定形态硒，其化学结构尚不明确。因此，该团队首先探究了纳米硒的化学组成，在反应过程监控和化学结构分析基础上，研究了纳米硒的结构，并证明了硒环、硒链和含硒氨基酸是纳米硒的主要成分。

“我们的研究通过充分的数据，对纳米硒的制备过程和化学结构进行了深入解析，填补了领域的长期以来的空白。”熊祖双说。

图丨硒纳米簇对癌症与正常细胞选择性的示意图（来源：Angewandte Chemie International Edition）

那么，这些组分是如何形成整体组成纳米硒颗粒的呢？

为解释该问题，他们进一步通过同步辐射和理论计算进行分析，发现硒链、环上邻位或间位硒原子可以和含硒氨基酸上硫原子，通过硒-硫键形成稳定的 5 或 6 元杂化结构，从而组装成纳米硒。

硒纳米簇的独特之处在于其组成成分的稳定性差异：含硒氨基酸最不稳定，硒链次之，硒环则最稳定。在生理环境下，硒簇中的含硒氨基酸会最快发生反应，随后是硒链，最后是硒环，从而实现了逐级释放。

陈填烽解释说道：“相较于传统硒材料，这样的性质使得硒簇的代谢转化速度更快，同时具有缓释效果，因而肿瘤抑制效果更强。”

图丨硒纳米簇的合成及结构表征（来源：Angewandte Chemie International Edition）

该研究共经历两年，其中对于硒簇合成化学过程监控经历了较长时间探索，主要原因在于半胱氨酸还原亚硒酸钠的反应迅速，仅在数秒内即可完成，且形成的中间产物十分不稳定。

研究人员在分析过程中，首先对溶液进行除氧，然后降低反应温度和浓度，并使用 Schlenk 线和手套箱等设备，进而解决了上述问题。

另外一个关键难题是探索硒簇肿瘤生长抑制机制，其主要问题在于：硒为什么对肿瘤细胞具有抑制作用，而在正常细胞中发挥生长促进作用？

通过查阅文献研究人员发现，肿瘤细胞氧化还原水平与正常细胞差异较大，而硒元素的氧化还原电位较低，容易受到细胞氧化还原环境的影响。因此他们推测：硒在肿瘤与正常细胞中经历了不同的代谢过程，从而决定了它的生物活性。

图丨陈填烽教授课题组（来源：陈填烽）

研究团队此前在纳米硒的工业化制备方面的大量工作，为硒簇的稳定规模化生产奠定了良好基础。同时，他们也在积极推进纳米硒药物的临床转化。

纳米硒的临床应用场景非常广泛，尤其是在缺硒地区常见的慢性疾病，如肿瘤、心血管疾病和脊椎疾病的治疗方面。

在肿瘤治疗领域，纳米硒因其独特的结构有望增强放射治疗的效果，为免疫治疗提供有力支持，并在肿瘤化疗中表现出显著的协同作用。

熊祖双指出，研究结果显示，纳米硒不仅能显著改善患者的治疗效果，还能通过追踪体内免疫细胞的变化，展示出免疫细胞数量上升和功能增强的理想效果。

需要了解的是，即使是同一种元素，其结构的差异也可能影响其对不同疾病的治疗效果。因此，该课题组目前的重点是推进硒纳米药针对更广泛的适应症和更多人群的临床试验。

“我们正在与十几家三甲医院开展临床试验，以探究硒纳米药物在肺癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、头颈部肿瘤、脓毒症和口膜炎治疗方面的作用。”陈填烽表示。

据介绍，相关临床实验已取得初步成果，其中一项关于肺癌治疗的小样本临床实验结果正在返修阶段。此外，研究人员还将进一步深入探索纳米硒的生物化学反应和细胞信号传导过程。

参考资料：

1.Z. Xiong, L. He, F. Pi, Y. Yu, Z. Xiao, T. Chen.Intracellular Redox Environment Determines Cancer-normal Cell Selectivity of Selenium Nanoclusters. Angewandte Chemie International Edition. 2024, e202416006. DOI:10.1002/anie.202416006

运营/排版：何晨龙

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