耶鲁大学科学家重新编程遗传密码，创造革命性的合成生物

耶鲁大学的研究人员创造了“赭石（Ochre）”，这是一种基因编码的生物，可以生产具有新特性的合成蛋白质，为医学、生物技术和工业领域的突破性应用铺平了道路。

耶鲁大学的合成生物学家利用他们开发的细胞平台，成功地重写了一种生物体的遗传密码 —— 一种具有单一终止密码子的新型基因组编码生物体（GRO）。这种细胞平台能够产生新型合成蛋白质。研究人员表示，这些合成蛋白质为无数的医学和工业应用提供了希望，可以造福社会和人类健康。

发表在《自然》杂志上的一项新研究描述了具有里程碑意义的GRO的创造，称为“赭石（Ochre）”，它将冗余（或“简并”）密码子完全压缩为单个密码子。密码子是DNA或RNA中由三个核苷酸组成的序列，它编码一种特定的氨基酸，这种氨基酸是蛋白质的生化基础。

“这项研究使我们能够提出有关遗传密码可塑性的基本问题，”耶鲁大学医学院分子、细胞和发育生物学教授、耶鲁大学文理学院生物医学工程教授法伦·艾萨克斯（Farren Isaacs）说，他是这篇论文的共同资深作者。“它还展示了设计遗传密码以赋予蛋白质多功能的能力，并开创了可编程生物疗法和生物材料的新时代。”

基于过去基因组重编码的突破

这一里程碑式的进展建立在该团队2013年发表在《科学》杂志上的一项研究的基础上，该研究描述了首个GRO的构建。在那项研究中，研究人员展示了保护基因工程生物和生产新型合成蛋白质和具有“非自然”或人造化学物质的生物材料的新解决方案。

赭石（Ochre）是在大肠杆菌中创造非冗余遗传密码的重要一步，特别是，它非常适合生产含有多种不同合成氨基酸的合成蛋白质。

耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）细胞和分子生理学副教授、该研究的联合资深作者杰西·莱因哈特（Jesse Rinehart）称，这一突破是“基于1000多次精确编辑的全基因组工程的深刻成果，其规模比我们之前所做的任何工程壮举都要大一个数量级。”

“这是一项令人兴奋的新平台技术，为生物技术在学术领域和商业领域开辟了一系列应用，”莱因哈特说。“我们希望提高我们的科学常识，但我们也希望实现对社会有益的工业应用。”

密码子是DNA或RNA中由三个核苷酸组成的序列，它的作用就像蛋白质合成的“说明书”，告诉细胞将20种天然氨基酸中的哪一种添加到正在生长的蛋白质链中（或者，在“停止”密码子的情况下，表明蛋白质合成的终止）。在这个被称为翻译的过程中，信使RNA （mRNA）携带的遗传信息，通过遗传密码，不仅决定了氨基酸的顺序，还决定了这个过程的开始和结束时间。

重新编程新功能的遗传密码

耶鲁大学分子、细胞和发育生物学博士后迈克尔·格罗姆（Michael Grome）是这项研究的第一作者，他把密码子比作生命遗传配方中句子中的三个字母的单词。他说，在细胞内部，核糖体就像3D打印机一样读取配方。每个单词都代表一种“成分”氨基酸，这些氨基酸来自组成蛋白质的20种天然氨基酸。

格罗姆说：“这些词中有很多是等价的，或者是同义词。我们开始添加更多的成分来构建蛋白质，所以我们用其中三个单词来表示‘停止’，并将它们变成一个。删除了两个单词，然后我们重新设计了细胞，使它们‘释放’出来，具有新的功能。最后，我们设计了一个能够识别这个单词的细胞来表达新的东西，代表一种新的成分。”

具体来说，研究人员消除了终止蛋白质产生的三个终止密码子中的两个。重新编码的基因组将四个密码子重新分配给非简并功能，包括两个用于将非标准或非自然氨基酸编码为蛋白质的重新编码终止密码子。除了在基因组中引入数千个精确的编辑之外，这项工作还需要人工智能指导的基本蛋白质和RNA翻译因子的设计和重新设计，以创建能够在其配方书中添加两种非标准氨基酸的菌株。这些非标准氨基酸使蛋白质具有多种新特性，例如免疫原性降低的可编程生物制剂（一种物质在体内诱导免疫反应的能力）或导电性增强的生物材料。

结果反映了耶鲁大学西校区系统生物学研究所的两个实验室多年来的重新编码工作。莱因哈特和艾萨克斯的合作可以追溯到2010年，当时他们开始在邻近的实验室工作。长期以来，艾萨克斯一直对基因组工程很感兴趣，他说，这就像建筑师可能会规划并修改建筑物一样。莱因哈特的工作重点是蛋白质 —— 它们是如何形成的，以及如何为它们开展其他活动搭建舞台。

“我们认识到我们有互补的专业知识，两个实验室都带来了广泛的专业知识和能力，”莱因哈特说。

艾萨克斯对他所说的可编程蛋白质生物制剂的潜在“杀手级”应用感到兴奋，新平台将使其成为可能。一个这样的应用包括用合成化学物质设计蛋白质药物，以减少给药频率或不良免疫反应。该团队在2022年的一项研究中报告了使用第一代GRO的应用程序。在那项研究中，他们将非标准氨基酸编码到蛋白质中，展示了一种更安全、可控的方法来精确调整蛋白质生物制剂的半衰期。

新的赭石（Ochre）细胞扩展了这些功能，用于构建多功能生物制剂。艾萨克斯和莱因哈特目前是耶鲁大学生物技术分拆公司Pear Bio的顾问，该公司已授权将可编程生物制品商业化。

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